Youdaoplaceholder0 1.1 ??k?r ail?sinin gizli üzvü

Canl? orqanizml?rin ?sas enerji madd?si kimi karbohidratlar?n t?snifat sistemi uzun müdd?t d?rslikl?rd? b?rkidilmi?dir: monosaxaridl?r (m?s?l?n, qlükoza v? fruktoza), oliqosakkaridl?r (laktoza kimi) v? polisaxaridl?r (ni?asta kimi). Bununla bel?, mannozun ?z?lliyi onun "ikili ??xsiyy?tind?"dir - o, t?kc? enerji mübadil?sinin i?tirak??s? deyil, h?m d? hüceyr? rabit?si ü?ün "parol xarakteri"dir. Mannoz sitrus meyv?l?rinin pektin qat?nda v? d?rin d?niz yosunlar?n?n hüceyr? divarlar?nda s?rb?st halda geni? ??kild? m?vcuddur. ?nsan orqanizmind? o, qlikoproteinl?rin N-link qlikozill??m? modifikasiyas? vasit?sil? immun tan?nmas? v? hüceyr? yap??mas? kimi ?sas fizioloji prosesl?rin molekulyar ?sas?na ?evrilir.

?

Youdaoplaceholder0 1.2 Sidik Sa?laml???ndan X?r??ng Pionerl?rin? Bili?sel ?terasiya ?

H?l? 1980-ci ill?rd? tibb ictimaiyy?ti a?kar etdi ki, mannoz patogen bakteriyalar?n adezinl?rini r?qab?tli ??kild? inhib? ed?r?k sidik yollar?n?n infeksiyalar?n?n qar??s?n? ala bil?r. Bu mexanizm zo?al ekstrakt? sa?laml?q m?hsullar?n?n isti sat??lar?na s?b?b oldu. Lakin 2018-ci il? q?d?r ?ngilt?r?nin Cancer Research UK (CRUK) t?r?find?n edil?n ?lam?tdar ara?d?rma, Nature jurnal?nda x?r??ng? qar?? s?yl?rinin p?rd?sini h?qiq?t?n qald?rd?: m?d?alt? v?zi x?r??nginin si?an modelind? i?m?li suya 20% mannoz ?lav? etm?k ?i?in b?yüm? sür?tini 40% azaltd? v? d?rmanla birlikd? gemoterapevtik müalic? müdd?tini uzatd?. 2,3 d?f? art?b. Bu k??f "bütün ??k?rl?r x?r??ng? s?b?b olur" kimi ?n?n?vi t?s?vvürü alt-üst etdi.

?

Youdaoplaceholder0 F?sil 2 Anti-x?r??ng mexanizminin de?ifr? edilm?si: ü? "??k?r kilidi" ?i?in h?yat x?ttini a??n ?

Youdaoplaceholder0 2.1 Metabolik qa??rma: qlükoza kimi maskalanm?? "Troya at?"

?i? hüceyr?l?rinin "Varburq effekti" onlar?n qlükoza q?bulunu normal hüceyr?l?r? nisb?t?n on qat art?rma?a imkan verir. CRUK komandas? karbon-13 izotop izl?m? texnologiyas? vasit?sil? a?kar etdi ki, mannoz qlükozaya b?nz?r bir qurulu?a malik eyni tip qlükoza da??y?c?s? (GLUT1/3) vasit?sil? x?r??ng hüceyr?l?rin? s?za bilir. Lakin daxil olduqdan sonra heksokinaza t?r?find?n mannoza-6-fosfata (M6P) sür?tl? fosforla??r. Bu metabolik ara m?hsul qlikolitik yola daxil ola bilmir, ?ksin? hüceyr? daxilind? toplan?r v? "metabolik mane?" ?m?l? g?tirir, ATP sintezinin mane? t?r?dilm?sin? v? reaktiv oksigen n?vl?rinin (ROS) partlamas?na g?tirib ??xar?r v? n?tic?d? x?r??ng hüceyr?l?rinin apoptozunu tetikler (??kil 1).

?

Youdaoplaceholder0 2.2 Epigenetik t?nziml?m?: X?r??ng hüceyr?l?rinin "yadda? kodunun" yenid?n yaz?lmas? ?

2023-cü ild? Fudan Universitetinin Hüceyr? Metabolizmi üzr? t?dqiqat qrupu mannozun "epigenom redaktoru" kimi ??x?? ed? bil?c?yini daha da a?kar etdi. Pankreas duktal adenokarsinoma (PDAC) modelind? mannozla müalic? histon H3K27 sah?sinin asetilasiya s?viyy?sini ?h?miyy?tli d?r?c?d? azald?b, n?tic?d? MYC v? KRAS onkogenl?rinin transkripsiya f?aliyy?ti inhib? edilib. Daha da t??ccüblüdür ki, bu ayd?n yenid?n proqramla?d?rma effekti davaml?d?r - h?tta d?rman q?bulu dayand?r?ld?qda bel?, x?r??ng hüceyr?l?ri h?l? d? a?a?? invazivliyi qoruyur v? radikal müalic? ü?ün yeni ideyalar verir.

?

Youdaoplaceholder0 2.3 ?mmun mikromühitin yenid?n qurulmas?: PD-L1-in "??k?rl? ?rtülmü? maskas?n?" qoparmaq ?

Eyni komanda sonrak? t?dqiqatlarda tapd? ki, mannoz proqramla?d?r?lm?? ?lüm liqand 1-in (PD-L1) qlikozill??m? modifikasiyas?na müdaxil? ed?r?k ?i?l?rin immun qa??? mexanizmini s?nd?ra bil?r. Kütl?vi spektrometriya t?hlili g?st?rdi ki, mannoz PD-L1 zülal?n?n 192-ci m?vqeyind? asparaginin N-qlikozill??m?sini mane? t?r?dir, n?tic?d? onun düzgün qatlana v? hüceyr? membran?na l?vb?r sala bilmir. "??k?r qalxan?"n?n mühafiz?sini itir?n PD-L1 E3 ubiquitin ligase FBXW41 il? etiketl?nir v? proteazom t?r?find?n par?alan?r. Melanoma si?anlar?nda mannoz v? anti-PD-1 antikorlar?n?n birl??m?si ?i?in tam reqressiya d?r?c?sini 28%-d?n 79%-? q?d?r art?rm??d?r (??kil 2).

?

Youdaoplaceholder0 F?sil 3 Heyvan Modell?rind?n ?nsan Klinik s?naqlar?na: T?rcüm? Tibbinin Tikanl? Yolu ?

Youdaoplaceholder0 3.1 Preklinik t?dqiqat?n ir?lil?yi?l?ri v? m?hdudiyy?tl?ri ?

CRUK-un m?d?alt? v?zi x?r??ngi modelind? mannozla monoterapiya ?i?in inki?af?n? l?ngits? d?, tam remissiyaya nail ola bilm?di. Bununla bel?, FOLFIRINOX kimyaterapiya rejimi il? birl??dirildikd?, si?anlar?n orta sa? qalma müdd?ti 42 günd?n 98 gün? q?d?r uzad?lm?? v? toksiklikd? art?m mü?ahid? edilm?mi?dir. Bu n?tic? MD Anderson X?r??ng M?rk?zind? ü?lü m?nfi d?? x?r??ngi modelind? t?krarland?: Mannoz paklitakselin ?i?in yat?r?lma d?r?c?sini 45%-d?n 72%-? q?d?r art?rd?. Bununla bel?, t?dqiqat??lar h?m?inin ?i?l?rin t?xmin?n 15%-nin mannoza cavab verm?diyini a?kar edibl?r. ?lav? t?hlill?r g?st?rdi ki, bu d?rmana davaml? hüceyr?l?r M6P-ni fruktoza-6-fosfata ?evir? v? qlikolitik yola yenid?n qo?ula bil?n mannoz-fosfat izomerazas?n? (PMI) yüks?k ??kild? ifad? edir.

?

Youdaoplaceholder0 3.2 ?nsan s?naqlar?n?n ehtiyatl? ba?lan??c?

2022-ci ild? (NCT05220739) ba?lanm?? mannozun ilk Faza I klinik s?na??na inki?af etmi? b?rk ?i?l?ri olan 32 x?st? daxil edilmi?dir. Günd?lik 5 q mannozun oral t?tbiqinin doza qrupunda 8 x?st?nin d?vran ed?n ?i? DNT (ctDNT) s?viyy?l?ri 50% -d?n ?ox azal?b, bunlar aras?nda bir m?d?alt? v?zi x?r??ngi x?st?sind? qaraciy?r metastazlar?n?n h?cmi 31% azal?b. Bununla bel?, doza 10 q-a ?atd?qda, 3 x?st?d? III d?r?c?li ishal ba? verdi v? bu, idar?etm? strategiyas?n?n optimalla?d?r?lmas?na ehtiyac oldu?unu g?st?rir. Haz?rda nano-liposom kapsulyasiya texnologiyas?ndan istifad? ed?r?k venadaxili mannoz preparatlar? haz?rlan?r. Preklinik m?lumatlar g?st?rir ki, onlar?n ?i?? y?n?ldilmi? ?atd?r?lma effektivliyi 78% -? ?at?r v? onlar?n toksikliyi ?h?miyy?tli d?r?c?d? azal?r.

?

Youdaoplaceholder0 F?sil 4 S?naye Transformasiyas? v? Mübahis?: ?irin ?nqilab?n Real ??tinlikl?ri ?

Youdaoplaceholder0 4.1 Sintetik biologiya Kütl?vi istehsal tapmacas?n? h?ll edir ?

T?bii yolla ??xar?lan mannoz bahad?r (t?xmin?n kiloqrama g?r?)

1200

X?r??ng ?leyhin? doza t?l?bl?rin? cavab verm?k ??tindir (günd?lik)

yana?ma m?hsuldarl??? art?rmaqd?r

X?r??ng? qar?? doza t?l?bini (günd? 10-20 q) ?d?m?k ??tin olan x?rc 1200-? dü?dü. Sintetik biologiya n?h?ngi GinkgoBioworks Escherichia coli-nin mannoz-1 - guanozin fosfat transferaz (MPG) yolunu d?yi?dir?r?k m?hsuldarl??? 30 q/l-? q?d?r art?r?b v? maya d?y?rini 50/kq-a q?d?r azald?b. CRISPR-Cas9 t?r?find?n redakt? edilmi? Saccharomyces cerevisiae müh?ndis bakteriyalar? kimi daha qabaqc?l texnologiyalar davaml? fermentasiya zaman? yüks?k t?mizlikd? mannozu sabit ??kild? istehsal ed? bilmi?dir.

?

Youdaoplaceholder0 4.2 Biznes Hype v? elmi etika aras?nda oyun ?

"X?r??ng ?leyhin? ??k?r" anlay???n?n populyarla?mas? il? birlikd? Amazon platformas?nda "?i?l?r ü?ün k?m?k?i müalic?" oldu?unu iddia ed?n yüzl?rl? mannoz sa?laml?q m?hsullar? ortaya ??xd? v? qiym?t mükafatlar? on qata ?atd?. 2023-cü ild? AB? FDA 23 mü?ssis?y? x?b?rdarl?q m?ktubu g?nd?r?r?k, "p?hriz ?lav?l?rinin x?st?likl?r? terapevtik t?sir g?st?rdiyini iddia etm?m?lidir" vur?ulad?. Aliml?r narahatd?rlar ki, kor-koran? yüks?k dozada mannoz q?bulu ba??rsaq floras?n? poza bil?r - heyvan t?crüb?l?ri g?st?rdi ki, uzunmüdd?tli q?bul Faecalibacterium prausnitzii bollu?unun 80% azalmas?na v? Fusobacterium nucleatumun 5 d?f? artmas?na s?b?b olur. Sonuncu kolorektal x?r??ngin inki?af? il? s?x ba?l?d?r.

?

Youdaoplaceholder0 Be?inci F?sil G?l?c?k Perspektivl?r: Gliko-?sasl? D?rmanlar?n Geni? Okean? ?

Youdaoplaceholder0 5.1 H?ssas Tibbd? Qlikolik ?nqilab ?

?i?in metabolik heterojenliyin? ?saslanan f?rdil??dirilmi? müalic? strategiyalar? ortaya ??x?r. AB?-da Broad Institute t?r?find?n haz?rlanm?? "Mannoz H?ssasl?q Hesab?" (MSS) modeli ?i? toxumalar?nda GLUT1-in ifad? s?viyy?sini, heksokinaz aktivliyini v? PMI mutasiya v?ziyy?tini a?kar ed?r?k x?st?l?rin mannoza reaksiya ehtimal?n? proqnozla?d?ra bilir. Faza II klinik s?naqlar?n dizayn?nda, müalic?y? cavab nisb?tini yax??la?d?rmaq ü?ün MSS bal? ≥75% olan m?d?alt? v?zi x?r??ngi x?st?l?rin? daxil olmaq ü?ün üstünlük veril?c?k.

?

Youdaoplaceholder0 5.2 ??k?rin transs?rh?d birl??m?si Müh?ndislik d?rmanlar? ?

S?rh?d t?dqiqatlar? art?q t?bii mannozun t?k t?tbiqi il? kifay?tl?nmir. MIT komandas?, kemoterapi d?rmanlar?n?n m?qs?dy?nlü ?atd?r?lmas?na nail olmaq ü?ün mannozun ?i? hüceyr?l?ri t?r?find?n yüks?k tutulmas?ndan istifad? ed?n "mannoz-paklitaksel" konjugat? haz?rlam??d?r. D?? x?r??ngi modell?rind? bu konjugat?n ?i? ?ldürm? effektivliyi ?n?n?vi paklitakseld?n ü? d?f? ?ox olub v? onun kardiotoksikliyi 60% azal?b. Dig?r bir ir?lil?yi? ?anxay Jiao Tonq Universitetind?n g?lir: mannozu fotosensibilizator Ce6 il? birl??dir?r?k, d?rin ?i? ablasyonunda potensial? nümayi? etdir?r?k yax?n infraq?rm?z? i??qla aktivl??diril? bil?n "??k?r ?sasl? fotodinamik terapiya" i?l?nib haz?rlanm??d?r.

?

Youdaoplaceholder0 N?tic?: X?r??ngl? mübariz? qaydalar?n? yenid?n yazan "?irin molekul"

Mannozun x?r??ng ?leyhin? s?yah?ti ?sas elm v? klinik ehtiyaclar?n toqqu?mas? n?tic?sind? yaranan parlaq bir q???lc?md?r. Metabolik müdaxil?d?n immun t?nziml?nm?sin?, monoterapiyadan kombinasiya rejiml?rin? q?d?r bu ??k?r molekulu ?ox?l?ülü hücum strategiyalar? il? ?i? müdafi? x?ttini par?alay?r. Kommersiyala?ma yolu h?l? d? dozan?n optimalla?d?r?lmas?, d?rmanlara qar?? müqavim?t mexanizml?ri v? t?nziml?m? normalar? kimi probleml?rl? üzl??s? d?, elmi ictimaiyy?t buna b?yük ümidl?r b?sl?yir - Nobel mükafat? laureat? Ceyms Uotsonun dediyi kimi, "X?r??ngin mahiyy?ti genomik poz?unluqdur v? manoqlikoza biz? ?yr?dir ki, metabolik müdaxil? nizam? b?rpa ed? bil?r". D?qiq tibbin v? sintetik biologiyan?n ikili t?k?rl?ri il? idar? olunan bu "?irin inqilab" x?r??ng müalic?sinin yeni d?vrünü ba?lada bil?r.