Youdaoplaceholder0 1.1 Скрит член на семейството на захарните ?

Като основно енергийно вещество на живите организми, класификационната система на въглехидратите отдавна е затвърдена в учебниците: монозахариди (като глюкоза и фруктоза), олигозахариди (като лактоза) и полизахариди (като нишесте). Особеността на манозата обаче се крие в нейната ?двойна идентичност“ - тя е не само участник в енергийния метаболизъм, но и ?парола“ за клетъчната комуникация. Манозата е широко разпространена в свободно състояние в пектиновия слой на цитрусовите плодове и клетъчните стени на дълбоководните водорасли. В човешкото тяло тя се превръща в молекулярната основа на ключови физиологични процеси като имунно разпознаване и клетъчна адхезия чрез модификация на N-връзката с гликозилиране на гликопротеините.

?

Youdaoplaceholder0 1.2 Когнитивна итерация от здравето на пикочните пътища до пионерите в борбата с рака

Още през 80-те години на миналия век медицинската общност открива, че манозата може да предотврати инфекции на пикочните пътища чрез конкурентно инхибиране на адхезините на патогенните бактерии. Този механизъм е довел до големите продажби на здравословни продукти с екстракт от червена боровинка. Но едва през 2018 г. забележително проучване на Cancer Research UK (CRUK) в списание Nature наистина повдига завесата върху усилията им за борба с рака: В миши модел на рак на панкреаса, добавянето на 20% маноза към питейната вода намалява скоростта на растеж на тумора с 40%, а когато се комбинира с химиотерапевтичното лекарство гемцитабин, периодът на оцеляване на мишките се удължава 2,3 пъти. Това откритие опровергава общоприетото схващане, че ?всички захари насърчават рака“.

?

Youdaoplaceholder0 Глава 2 Декодиране на противораковия механизъм: Три ?захарни ключалки“ отключват жизненоважната линия на тумора

Youdaoplaceholder0 2.1 Метаболитно отвличане: ?Троянският кон“, прикрит като глюкоза

?Ефектът на Варбург“ на туморните клетки позволява усвояването на глюкоза от тяхна страна да бъде десет пъти по-голямо от това на нормалните клетки. Екипът на CRUK откри чрез технология за проследяване на изотопи въглерод-13, че манозата може да инфилтрира раковите клетки чрез същия тип глюкозен транспортер (GLUT1/3) със структура, подобна на тази на глюкозата. След навлизане обаче, тя бързо се фосфорилира от хексокиназа до маноза-6-фосфат (M6P). Този метаболитен междинен продукт не може да навлезе в гликолитичния път, а вместо това се натрупва в клетката, за да образува ?метаболитна бариера“, което води до възпрепятстване на синтеза на АТФ и избухване на реактивни кислородни видове (ROS), което в крайна сметка задейства апоптоза на раковите клетки (Фигура 1).

?

Youdaoplaceholder0 2.2 Епигенетична регулация: Пренаписване на ?кода на паметта“ на раковите клетки

През 2023 г. изследователски екип от университета Фудан в областта на клетъчния метаболизъм допълнително разкри, че манозата може да действа като ?епигеномен редактор“. В модела на панкреатичен дуктален аденокарцином (PDAC), лечението с маноза значително намали нивото на ацетилиране на хистоновия H3K27 сайт, което доведе до инхибиране на транскрипционната активност на онкогените MYC и KRAS. Още по-удивително е, че този очевиден ефект на препрограмиране е устойчив - дори когато приложението на лекарства е спряно, раковите клетки все още поддържат ниска инвазивност, предоставяйки нови идеи за радикално лечение.

?

Youdaoplaceholder0 2.3 Ремоделиране на имунната микросреда: Разкъсване на ?захарната маскировка“ на PD-L1

Същият екип установи в последващи проучвания, че манозата може да разбие механизма за имунно бягство на туморите, като се намесва в модификацията на гликозилирането на лиганд 1 на програмираната смърт (PD-L1). Масспектрометричният анализ разкри, че манозата инхибира N-гликозилирането на аспарагин в позиция 192 на протеина PD-L1, което води до невъзможността му да се сгъне правилно и да се закотви върху клетъчната мембрана. PD-L1, който губи защитата на ?захарния щит“, се маркира от E3 убиквитин лигазата FBXW41 и се разгражда от протеазомата. При меланомни мишки комбинацията от маноза и анти-PD-1 антитела увеличава пълната степен на регресия на тумора от 28% на 79% (Фигура 2).

?

Youdaoplaceholder0 Глава 3 От животински модели до човешки клинични изпитвания: Трънливият път на транслационната медицина

Youdaoplaceholder0 3.1 Пробиви и ограничения на предклиничните изследвания

В модела на рак на панкреаса на CRUK, въпреки че монотерапията с маноза забави прогресията на тумора, тя не успя да постигне пълна ремисия. Въпреки това, когато се комбинира с химиотерапевтичния режим FOLFIRINOX, средното време на преживяемост на мишките се удължи от 42 дни на 98 дни и не се наблюдава повишаване на токсичността. Този резултат беше възпроизведен в модела на тройно негативен рак на гърдата в Онкологичния център MD Anderson: Манозата увеличи степента на потискане на тумора с паклитаксел от 45% на 72%. Изследователите обаче установиха също, че приблизително 15% от туморите не реагират на маноза. По-нататъшен анализ разкри, че тези лекарствено-резистентни клетки силно експресират маноза-фосфат изомераза (PMI), която може да превърне M6P във фруктозо-6-фосфат и да се свърже отново с гликолитичния път.

?

Youdaoplaceholder0 3.2 Предпазлива зора на човешките изпитания

Първото клинично изпитване Фаза I на маноза, започнато през 2022 г. (NCT05220739), включва 32 пациенти с напреднали солидни тумори. В дозовата група с ежедневно перорално приложение на 5 g маноза, нивата на циркулиращата туморна ДНК (ctDNA) при 8 пациенти са намалели с повече от 50%, сред които обемът на чернодробните метастази при един пациент с рак на панкреаса е намалял с 31%. Когато обаче дозата се е повишила до 10 g, при 3 пациенти е възникнала диария от степен III, което предполага, че стратегията за приложение трябва да бъде оптимизирана. В момента се разработват интравенозни препарати от маноза, използващи технология за нано-липозомно капсулиране. Предклиничните данни показват, че ефективността им на доставяне, насочено към тумора, достига 78%, а токсичността им е значително намалена.

?

Youdaoplaceholder0 Глава 4 Индустриална трансформация и противоречия: Истинските предизвикателства на сладката революция

Youdaoplaceholder0 4.1 Синтетичната биология решава пъзела на масовото производство

Естествено извлечената маноза е скъпа (около килограм)

1200

Трудно е да се спазят изискванията за противоракова доза (дневна)

Подходът е да се увеличи продукцията до

Цената е спаднала до 1200, което е трудно за постигане на изискването за противоракова доза (10-20 г на ден). Гигантът в областта на синтетичната биология GinkgoBioworks е увеличил добива до 30 г/л и е намалил цената до 50/кг чрез модифициране на пътя маноза-1-гуанозин фосфат трансфераза (MPG) на Escherichia coli. По-модерни технологии, като например редактираните с CRISPR-Cas9 генно инженерни бактерии Saccharomyces cerevisiae, са в състояние стабилно да произвеждат маноза с висока чистота по време на непрекъсната ферментация.

?

Youdaoplaceholder0 4.2 Играта между бизнес рекламата и научната етика

С нарастващата популярност на концепцията за ?противоракова захар“, на платформата Amazon се появиха стотици здравни продукти с маноза, твърдящи, че са ?спомагателно лечение на тумори“, с ценови премии до десет пъти по-високи. През 2023 г. американската FDA изпрати предупредителни писма до 23 предприятия, в които се подчертава, че ?хранителните добавки не трябва да твърдят, че имат терапевтични ефекти върху заболяванията“. Учените са обезпокоени, че сляпото приемане на високи дози маноза може да наруши чревната флора - опити с животни показват, че дългосрочният прием води до 80% намаление на количеството на Faecalibacterium prausnitzii и петкратно увеличение на Fusobacterium nucleatum. Последното е тясно свързано с прогресията на колоректалния рак.

?

Youdaoplaceholder0 Глава пета Бъдещи перспективи: Огромният океан от лекарства на глико-базирана основа

Youdaoplaceholder0 5.1 Гликоловата революция в прецизната медицина

Появяват се индивидуализирани стратегии за лечение, базирани на метаболитната хетерогенност на тумора. Моделът ?Mannose Sensitivity Score“ (MSS), разработен от Broad Institute в Съединените щати, може да предскаже вероятността за отговор на пациентите към маноза чрез откриване на нивото на експресия на GLUT1, хексокиназната активност и статуса на PMI мутацията в туморните тъкани. При проектирането на клинични изпитвания Фаза II, пациенти с рак на панкреаса с MSS резултат ≥75% ще имат приоритет за включване, за да се подобри процентът на отговор на лечението.

?

Youdaoplaceholder0 5.2 Трансгранично сливане на захарни препарати ?

Граничните изследвания вече не се задоволяват с еднократното приложение на естествена маноза. Екипът на MIT е разработил конюгат ?маноза-паклитаксел“, който се възползва от високото усвояване на манозата от туморните клетки, за да постигне целенасочено доставяне на химиотерапевтични лекарства. В модели на рак на гърдата ефикасността на този конюгат за убиване на тумори е била три пъти по-висока от тази на традиционния паклитаксел, а кардиотоксичността му е намалена с 60%. Друг пробив идва от Шанхайския университет Jiao Tong: чрез комбиниране на маноза с фотосенсибилизатора Ce6 е разработена ?фотодинамична терапия на базата на захар“, която може да се активира от близка инфрачервена светлина, демонстрирайки потенциал за дълбока туморна аблация.

?

Youdaoplaceholder0 Заключение: ?Сладката молекула“, която пренаписва правилата за борба с рака

Противораковата стратегия на манозата е брилянтна искра, запалена от сблъсъка на фундаменталната наука и клиничните нужди. От метаболитна интервенция до имунна регулация, от монотерапия до комбинирани режими, тази захарна молекула разрушава защитната линия на тумора с многоизмерни стратегии за атака. Въпреки че пътят на комерсиализация все още е изправен пред предизвикателства като оптимизация на дозата, механизми за лекарствена резистентност и регулаторни норми, научната общност възлага големи надежди на нея - както го е казал Нобеловият лауреат Джеймс Уотсън: ?Същността на рака е геномното разстройство, а маноглюкозата ни учи, че метаболитната интервенция може да възстанови реда.“ Водена от двойните колела на прецизната медицина и синтетичната биология, тази ?сладка революция“ може да въведе нова ера в лечението на рака.