Kako globalna populacija stari, kroni?ne bolesti povezane sa starenjem poput dijabetesa, visokog krvnog tlaka i gojaznosti su u porastu, a ove metaboli?ke bolesti stavljaju veliki teret na starije ljude i pove?avaju rizik od kardiovaskularnih bolesti. Srce se tako?er negativno mijenja s godinama, ?to u kona?nici dovodi do niza kardiovaskularnih bolesti povezanih sa starenjem.

?

Kardiovaskularne bolesti (KVB) predstavljaju ozbiljnu prijetnju ljudskom ?ivotu i zdravlju od uobi?ajenih bolesti, ?e??e kod osoba starijih od 50 godina, sa visokom u?estalo??u, visokom stopom invaliditeta i visokim karakteristikama mortaliteta. KVB je povezana s fibrozom miokarda, smanjenom autofagijom, pove?anim mitohondrijalnim oksidativnim stresom i metaboli?kom neravnote?om. Stoga je lije?enje ranog uzroka KVB i dalje urgentan problem savremene nauke i medicinske skrbi.

?

Posljednjih desetlje?a mnoge studije su istakle upotrebu prirodnih proizvoda za prevenciju i lije?enje KVB. Prirodni proizvodi su velika klasa hemijskih supstanci sa ?irokim spektrom biolo?kih aktivnosti, dobijenih prvenstveno od jestivog i lekovitog bilja. Studije su pokazale da mehanizmi djelovanja terapije prirodnim proizvodima kod KVB-a uklju?uju: stimulaciju autofagije, odga?anje ventrikularnog remodeliranja, smanjenje oksidativnog stresa i upalnog odgovora, inhibiranje apoptoze i za?titu sr?anog mi?i?a od ishemije ili ishemijske/reperfuzijske (I/R) ozljede.

?

Prirodni proizvodi i njihovi mehanizmi djelovanja

?

Poja?ana autofagija

?

Kardiomiociti koji stare se oslanjaju na autofagiju, put degradacije posredovan lizosomom, kako bi uklonili potencijalno toksi?ne proteinske agregate i o?te?ene organele. Gubitak autofagije mo?e dovesti do smanjene funkcije srca. Cilj rapamicina (mTOR) kod sisara, serin/treonin protein kinaze, va?an je regulator nutritivne homeostaze kod sisara. Aktivacija mTOR inhibira autofagiju, dok AMP-aktivirana protein kinaza (AMPK) djeluje kao pozitivan regulator autofagije, prvenstveno inhibiraju?i mTOR kompleks.

?

Resveratrol je prirodni polifenol koji se nalazi u mnogim biljnim namirnicama, kao ?to su kikiriki, brusnice, borovnice i gro??e. Ima niz potencijalnih zdravstvenih prednosti, uklju?uju?i protuupalne, antioksidativne, anti-aging i kardio-za?titne efekte kao ?to je poja?ana autofagija. Studije su pokazale da resveratrol mo?e promovirati autofagiju aktiviranjem AMPK na razli?ite puteve. Osim toga, resveratrol mo?e inducirati pre?ivljavanje stanica aktiviranjem mTOR kompleksa 2 (mTORC2) puta pre?ivljavanja.

?

Berberin se ekstrahira iz korijena, rizoma i kore mnogih ljekovitih biljaka i ima niz farmakolo?kih u?inaka, uklju?uju?i protuupalno, antioksidativno i regulaciju autofagije. Kao aktivator AMPK, berberin mo?e inducirati autofagiju aktiviranjem AMPK i tako?er mo?e pobolj?ati autofagiju inhibiranjem mTOR.

?

Kurkumin je za?in koji poti?e iz porodice ?umbira i ?esto se koristi u kariju. Kurkumin mo?e izazvati autofagiju inhibiranjem signalnog puta PI3K-AKT-mTOR, smanjenjem nivoa fosforilacije AKT i mTOR, pove?anjem LC3-II, pove?anjem ekspresije BECN1, smanjenjem interakcije izme?u BECN1 i BCL-2 i poja?avanjem acetilacije FoxO1.

?

Inhibira oksidativni stres i kroni?ne upale

?

Oksidativni stres i kroni?na upala glavne su molekularne promjene koje se javljaju u patofiziologiji KVB. Upala je stalno aktivna kod starijih osoba i faktor je rizika za KVB. Rana regulacija upale mo?e sprije?iti ili odgoditi pojavu i napredovanje KVB.

?

Sezamin je najzastupljeniji lignin topiv u ulju u sjemenkama i uljima susama i ima niz farmakolo?kih funkcija, uklju?uju?i antioksidativno i protuupalno djelovanje. Sezamin mo?e pove?ati ekspresiju PPARγ, LXRα i ABCG1, stimulirati odljev holesterola u makrofagima i efikasno inhibirati akumulaciju holesterola izazvanu oksidovanim LDL, ?ime se spre?ava stvaranje penastih ?elija u makrofagima.

?

Likopen je prirodni acikli?ki karotenoid koji se nalazi u hloroplastima i hromozomima biljaka, kao iu citoplazmi odre?enih eukariota kao ?to su eubakterije i alge. Epidemiolo?ki dokazi sugeriraju da je koncentracija likopena u serumu obrnuto povezana s rizikom od KVB. Likopen neutralizira reaktivne vrste kisika (ROS), smanjuje makrofagno lu?enje proinflamatornih citokina i metaloproteinaza, inhibira proliferaciju stanica glatkih mi?i?a i smanjuje monocite. Likopen mo?e inhibirati upalne odgovore inhibiranjem aktivacije NF-κB, a tako?er mo?e utjecati na heterobiotski metabolizam aktivacijom Nrf2/ARE transkripcionog puta.

?

?umbir je monokotiledona biljka koja pripada rodu Zingiberaceae. ?umbir ima posebna svojstva koja ?iste ROS, uklju?uju?i perokside. Svi aktivni sastojci u ?umbiru, kao ?to su kurkumin, gingerol i gingeron, pokazali su antioksidativno djelovanje. [6]- Gingerol mo?e pove?ati aktivnost superoksid dismutaze (SOD) aktiviranjem PI3K/AKT signalnog puta i smanjiti proizvodnju ROS-a i stvaranje malondialdehida u kardiomiocitima novoro?en?adi ?takora. Osim toga, ekstrakti ?umbira bogati 6-kurkuminom mogu ispoljiti antioksidativne efekte indukuju?i Nrf2. Zna?ajno je da su vaskularni za?titni efekti ?umbira posredovani kroz razli?ite mehanizme, uklju?uju?i smanjenje oksidativnog stresa i upale, pove?anje sinteze du?ikovog oksida (NO), inhibiranje proliferacije vaskularnih glatkih mi?i?nih stanica i promicanje autofagije.

?

Inhibicija remodeliranja miokarda

?

Strukturne promjene koje se javljaju tokom starenja srca, uklju?uju?i progresivno patolo?ko remodeliranje miokarda, poznati su prediktori KVB. Proces remodeliranja miokarda karakteriziraju fiziolo?ke i molekularne promjene koje dovode do hipertrofije kardiomiocita, fibroze i upale miokarda, ?to u kona?nici dovodi do pove?ane ventrikularne uko?enosti, poreme?ene funkcije srca i kona?no zatajenja srca. Angiotenzin II poti?e hipertrofiju kardiomiocita i stimuli?e proliferaciju fibroblasta i ekspresiju proteina ekstracelularnog matriksa. AMPK igra klju?nu ulogu u nastanku KVB, a nedostatak AMPK pogor?ava hipertrofiju srca i ?ini srce podlo?nijim zatajenju srca.

?

Faktor rasta β1 (TGF-β1) koji transformi?e citokine igra klju?nu ulogu u indukovanju sr?anih fibroblasta da se diferenciraju u sr?ane fibroblaste. FoxO1 je transkripcijski faktor uklju?en u apoptozu, oksidativni stres i diferencijaciju stanica. TGF-β1 stimulira ekspresiju FoxO1, a u sr?anim fibroblastima, TGF-β1 smanjuje fosforilaciju FoxO1, pove?ava lokalizaciju FoxO1 jezgre, pove?ava nivoe FoxO1 proteina i poti?e diferencijaciju sr?anih fibroblasta u sr?ane fibroblaste.

?

Baicalin je prirodno jedinjenje ekstrahovano iz osu?enog korena scutellaria baicalensis. Baicalin inhibira sr?anu fibrozu izazvanu preoptere?enjem pritiskom moduliraju?i AMPK/TGF-β/Smads signalne puteve. Pozitivni efekti baikalina uklju?uju regulaciju sr?ane fibroze in vivo i in vitro aktivacijom AMPK/TGF-β/Smads signalnog puta. Baicalin tako?e inhibira Smad3 i nuklearnu translokaciju Smad3 sa koaktivatorom transkripcije p300, ?ime se spre?ava razvoj sr?ane fibroze posredovane angiotenzinom II.

?

Epikatehin je glavni bioaktivni polifenol u zelenom ?aju i sna?an je antioksidans. Epikatehin smanjuje angiotenzin II i hipertrofiju srca uzrokovanu stresom. Epikatehin inhibira ekspresiju c-Fos i c-Jun proteina izazvanih angiotenzinom II, ?ime inhibira aktivnost AP-1. Osim toga, epikatehin mo?e inhibirati aktivnost NF-κB blokiranjem ROS-ovisnih p38 i JNK signalnih puteva, a inhibicija aktivacije AP-1 rezultat je inhibicije epikatehina progresije sr?ane hipertrofije blokiranjem transaktivacije EGFR-a i njegovih nizvodnih doga?aja koji dovode do kona?ne inhibicije ERK/PI3K/phi u, PI3K/phi in natriuretski peptid i natrijum B-tipa Reaktivacija urinarnih peptida i inhibicija progresije sr?ane hipertrofije. Epikatehin tako?e inhibira proizvodnju ROS-a izazvanu angiotenzinom II i ekspresiju NADPH oksidaze, ?ime inhibira sr?anu hipertrofiju i remodeliranje srca.

?

Ovaj pregled opisuje potencijal prirodnih proizvoda za prevenciju i lije?enje kardiovaskularnih bolesti. Kako globalna populacija stari, kardiovaskularne bolesti povezane sa starenjem postaju ozbiljan javnozdravstveni problem. Prirodni proizvodi imaju ?iroku primjenu u prevenciji i lije?enju raznih bolesti zbog svoje zna?ajne u?inkovitosti i visoke sigurnosti.

?

Istra?ivanja su pokazala da razli?iti prirodni proizvodi kao ?to su resveratrol, berberin, kurkumin, likopen, ?umbir, baicalein, epicatechin, elaginska kiselina, honokiol, poria, tanshinone IIA i marigonin E imaju vi?estruke mehanizme djelovanja u pobolj?anju autofagije, inhibiciji oksidativnog stresa i kroni?ne inhibitacije srca. inhibiranje apoptoze i inhibiranje ishemije/reperfuzijske ozljede. Ovi prirodni proizvodi imaju kardiovaskularnu za?titnu ulogu regulacijom razli?itih signalnih puteva, kao ?to su mTOR, AMPK, NF-κB, Nrf2, itd.

?

Osim toga, razumne prehrambene navike, kao ?to je pove?anje unosa vo?a i povr?a, umjerena konzumacija zelenog ?aja, itd., mogu pomo?i u smanjenju rizika od kardiovaskularnih bolesti. Vi?e epidemiolo?kih studija i klini?kih ispitivanja podr?avaju ovaj stav. Posebno su prirodna jedinjenja kao ?to su katehini u zelenom ?aju, likopen u paradajzu i gingerol u ?umbiru pokazala zna?ajne kardiovaskularne za?titne efekte.

?

Me?utim, iako prirodni proizvodi obe?avaju mnogo u podru?ju prevencije i kontrole kardiovaskularnih bolesti, jo? uvijek postoje neki izazovi i ograni?enja. Na primjer, bioraspolo?ivost nekih prirodnih proizvoda je niska, mehanizam djelovanja nije u potpunosti shva?en, a klini?ku u?inkovitost treba dodatno provjeriti. Osim toga, mogu postojati interakcije izme?u razli?itih prirodnih proizvoda, a optimizacija doziranja i trajanja tretmana tako?er zahtijeva vi?e istra?ivanja.