Youdaoplaceholder0 1.1 Membre ocult de la família del sucre

Com a substància energètica bàsica dels organismes vius, el sistema de classificació dels carbohidrats fa temps que s'ha consolidat als llibres de text: monosacàrids (com la glucosa i la fructosa), oligosacàrids (com la lactosa) i polisacàrids (com el midó). Tanmateix, la particularitat de la manosa rau en la seva "doble identitat": no només participa en el metabolisme energètic, sinó també en un "caràcter contrasenya" per a la comunicació cel·lular. La manosa és àmpliament present en estat lliure a la capa de pectina dels cítrics i a les parets cel·lulars de les algues de les profunditats marines. En el cos humà, esdevé la base molecular de processos fisiològics clau com el reconeixement immunitari i l'adhesió cel·lular mitjan?ant la modificació de la glicosilació per enlla? N de les glicoprote?nes.

?

Youdaoplaceholder0 1.2 Iteració cognitiva des de la salut urinària fins als pioners del càncer

Ja a la dècada del 1980, la comunitat mèdica va descobrir que la manosa podia prevenir les infeccions del tracte urinari inhibint competitivament les adhesines dels bacteris patògens. Aquest mecanisme ha donat lloc a les vendes exorbitants de productes per a la salut amb extracte de nabiu. Però no va ser fins al 2018 que un estudi històric de Cancer Research UK (CRUK) a la revista Nature va aixecar realment el vel sobre els seus esfor?os contra el càncer: en un model de càncer de pàncrees en ratolí, afegir un 20% de manosa a l'aigua potable va reduir la taxa de creixement tumoral en un 40% i, quan es va combinar amb el fàrmac de quimioteràpia gemcitabina, el període de supervivència dels ratolins es va allargar 2,3 vegades. Aquest descobriment ha capgirat la percepció convencional que "tots els sucres promouen el càncer".

?

Youdaoplaceholder0 Capítol 2 Desxifrant el mecanisme anticancerígen: Tres "panys de sucre" desbloquegen la línia de vida del tumor

Youdaoplaceholder0 2.1 Segrest metabòl(fā)ic: El "cavall de Troia" disfressat de glucosa

L'"efecte Warburg" de les cèl·lules tumorals permet que la seva absorció de glucosa sigui deu vegades superior a la de les cèl·lules normals. L'equip del CRUK va descobrir mitjan?ant la tecnologia de tra?at d'isòtops de carboni-13 que la manosa pot infiltrar-se a les cèl·lules canceroses a través del mateix tipus de transportador de glucosa (GLUT1/3) amb una estructura similar a la de la glucosa. Tanmateix, després d'entrar-hi, és ràpidament fosforilada per l'hexoquinasa a manosa-6-fosfat (M6P). Aquest intermediari metabòl(fā)ic no pot entrar a la via glucolítica, sinó que s'acumula dins de la cèl·lula per formar una "barrera metabòl(fā)ica", cosa que provoca l'obstrucció de la síntesi d'ATP i l'esclat d'espècies reactives d'oxigen (ROS), cosa que finalment desencadena l'apoptosi de les cèl·lules canceroses (Figura 1).

?

Youdaoplaceholder0 2.2 Regulació epigenètica: Reescriptura del "codi de memòria" de les cèl·lules canceroses

El 2023, un equip de recerca de la Universitat de Fudan en Metabolisme Cel·lular va revelar que la manosa pot actuar com a "editora de l'epigenoma". En el model d'adenocarcinoma ductal pancreàtic (PDAC), el tractament amb manosa va reduir significativament el nivell d'acetilació del lloc de la histona H3K27, cosa que va provocar la inhibició de les activitats transcripcionals dels oncogens MYC i KRAS. Encara més sorprenent, aquest aparent efecte de reprogramació és persistent: fins i tot quan s'atura l'administració de fàrmacs, les cèl·lules canceroses encara mantenen una baixa invasió, cosa que proporciona noves idees per a un tractament radical.

?

Youdaoplaceholder0 2.3 Remodelació del microambient immunitari: arrencant la "disfressa recoberta de sucre" de PD-L1

El mateix equip va descobrir en estudis posteriors que la manosa pot trencar el mecanisme d'escapament immunitari dels tumors interferint amb la modificació de glicosilació del lligand de mort programada 1 (PD-L1). L'anàlisi per espectrometria de masses va revelar que la manosa inhibia la N-glicosilació de l'asparagina a la posició 192 de la prote?na PD-L1, cosa que provocava la seva incapacitat per plegar-se correctament i ancorar-se a la membrana cel·lular. La PD-L1, que perd la protecció de l'"escut de sucre", està marcada per la ubiquitina lligasa E3 FBXW41 i degradada pel proteasoma. En ratolins amb melanoma, la combinació de manosa i anticossos anti-PD-1 va augmentar la taxa de regressió tumoral completa del 28% al 79% (Figura 2).

?

Youdaoplaceholder0 Capítol 3 Dels models animals als assajos clínics humans: el camí espinós de la medicina translacional

Youdaoplaceholder0 3.1 Aven?os i limitacions de la recerca preclínica

En el model de càncer de pàncrees CRUK, tot i que la monoteràpia amb manosa va retardar la progressió tumoral, no va aconseguir una remissió completa. Tanmateix, quan es va combinar amb el règim de quimioteràpia FOLFIRINOX, el temps mitjà de supervivència dels ratolins es va prolongar de 42 dies a 98 dies, i no hi va haver cap augment de la toxicitat. Aquest resultat es va reproduir en el model de càncer de mama triple negatiu al MD Anderson Cancer Center: la manosa va augmentar la taxa de supressió tumoral del paclitaxel del 45% al ??72%. No obstant això, els investigadors també van descobrir que aproximadament el 15% dels tumors no responien a la manosa. Anàlisis posteriors van revelar que aquestes cèl·lules resistents als fàrmacs expressaven altament la isomerasa de manosa-fosfat (PMI), que podia convertir la M6P en fructosa-6-fosfat i reconnectar-se a la via glucolítica.

?

Youdaoplaceholder0 3.2 Una matinada cautelosa d'assajos en humans

El primer assaig clínic de fase I de manosa iniciat el 2022 (NCT05220739) va incloure 32 pacients amb tumors sòl(fā)ids avan?ats. En el grup de dosi d'administració oral diària de 5 g de manosa, els nivells d'ADN tumoral circulant (ctDNA) de 8 pacients van disminuir en més d'un 50%, entre els quals el volum de metàstasis hepàtiques en un pacient amb càncer de pàncrees va disminuir en un 31%. No obstant això, quan la dosi va pujar a 10 g, es va produir diarrea de grau III en 3 pacients, cosa que suggereix que cal optimitzar l'estratègia d'administració. Actualment, s'estan desenvolupant preparacions intravenoses de manosa mitjan?ant tecnologia d'encapsulació de nanoliposomes. Les dades preclíniques mostren que la seva eficiència d'administració dirigida al tumor arriba al 78% i la seva toxicitat es redueix significativament.

?

Youdaoplaceholder0 Capítol 4 Transformació industrial i controvèrsia: els veritables reptes de la dol?a revolució

Youdaoplaceholder0 4.1 La biologia sintètica resol el trencaclosques de la producció en massa

La manosa extreta naturalment és costosa (aproximadament per quilogram)

1200

és difícil complir amb els requisits de dosi anticancerígena (diària)

L'enfocament és augmentar la producció a

El cost ha baixat a 1200), cosa que dificulta complir amb el requisit de dosi anticancerígena (10-20 g per dia). El gegant de la biologia sintètica GinkgoBioworks ha augmentat el rendiment a 30 g/L i ha redu?t el cost a 50/kg modificant la via de la manosa-1 - guanosina fosfat transferasa (MPG) d'Escherichia coli. Tecnologies més avan?ades, com ara els bacteris modificats Saccharomyces cerevisiae editats amb CRISPR-Cas9, han pogut produir de manera estable manosa d'alta puresa durant la fermentació contínua.

?

Youdaoplaceholder0 4.2 El joc entre l'enrenou empresarial i l'ètica científica

Amb la popularització del concepte de "sucre anticancerígen", han aparegut centenars de productes sanitaris amb manosa a la plataforma d'Amazon que afirmen ser "tractament auxiliar per a tumors", amb sobrepreus que poden arribar a multiplicar per deu. El 2023, la FDA dels EUA va emetre cartes d'advertència a 23 empreses, emfatitzant que "els suplements dietètics no han de pretendre tenir efectes terapèutics sobre malalties". Els científics estan preocupats que prendre cegament dosis elevades de manosa pugui alterar la flora intestinal: els experiments amb animals han demostrat que la ingesta a llarg termini condueix a una disminució del 80% en l'abundància de Faecalibacterium prausnitzii i a un augment de cinc vegades de Fusobacterium nucleatum. Aquest últim està estretament relacionat amb la progressió del càncer colorectal.

?

Youdaoplaceholder0 Capítol cinc Perspectives de futur: El vast oceà de fàrmacs basats en glicogen

Youdaoplaceholder0 5.1 La revolució glicòl(fā)ica en medicina de precisió

Estan sorgint estratègies de tractament individualitzades basades en l'heterogene?tat metabòl(fā)ica del tumor. El model "Mannose Sensitivity Score" (MSS) desenvolupat pel Broad Institute als Estats Units pot predir la probabilitat de resposta dels pacients a la manosa detectant el nivell d'expressió de GLUT1, l'activitat de l'hexoquinasa i l'estat de la mutació del PMI en els teixits tumorals. En el disseny dels assajos clínics de fase II, els pacients amb càncer de pàncrees amb una puntuació MSS de ≥75% tindran prioritat per a la inclusió per millorar la taxa de resposta al tractament.

?

Youdaoplaceholder0 5.2 Fusió transfronterera de sucre Fàrmacs d'enginyeria

La recerca de frontera ja no es conforma amb l'aplicació única de manosa natural. L'equip del MIT ha dissenyat un conjugat de "manosa-paclitaxel", que aprofita l'alta absorció de manosa per part de les cèl·lules tumorals per aconseguir l'administració dirigida de fàrmacs de quimioteràpia. En models de càncer de mama, l'eficàcia tumoral d'aquest conjugat va ser tres vegades superior a la del paclitaxel tradicional, i la seva cardiotoxicitat es va reduir en un 60%. Un altre aven? prové de la Universitat Jiao Tong de Xangai: combinant manosa amb el fotosensibilitzador Ce6, s'ha desenvolupat una "teràpia fotodinàmica basada en sucre" que es pot activar mitjan?ant llum infraroja propera, demostrant potencial en l'ablació tumoral profunda.

?

Youdaoplaceholder0 Conclusió: La "molècula dol?a" que reescriu les regles anticancerígenes

El viatge anticancerígen de la manosa és una guspira brillant provocada per la col·lisió de la ciència bàsica i les necessitats clíniques. Des de la intervenció metabòl(fā)ica fins a la regulació immunitària, des de la monoteràpia fins als règims combinats, aquesta molècula de sucre està trencant la línia de defensa tumoral amb estratègies d'atac multidimensionals. Tot i que el camí de la comercialització encara s'enfronta a reptes com l'optimització de la dosi, els mecanismes de resistència als fàrmacs i les normes reguladores, la comunitat científica hi té grans esperances; com va dir el premi Nobel James Watson, "L'essència del càncer és el trastorn genòmic, i la manoglucosa ens ensenya que la intervenció metabòl(fā)ica pot restablir l'ordre". Impulsada per les rodes duals de la medicina de precisió i la biologia sintètica, aquesta "dol?a revolució" pot marcar el comen?ament d'una nova era en el tractament del càncer.