Ang mga amino acid mao ang sukaranan nga sangkap sa mga protina ug hinungdanon nga sangkap sa mga tisyu sa tawo, nga nagdula sa papel sa pagbalhin sa signal sa cell, regulasyon sa kalihokan sa enzyme, immune function ug uban pang mga function sa physiological.

Ang kadaghanon sa mga amino acid sa mga selyula kanunay nga nagbag-o sa lainlaing mga kahimtang sa physiological ug pathological. Busa, kung giunsa nga ang lawas nakamatikod sa pagbag-o sa lebel sa amino acid ug naghimo sa usa ka adaptive nga tubag usa ka hinungdanon nga problema sa siyensya sa metaboliko nga stress ug kapalaran sa cell.

Ang dili normal nga pag-ila sa amino acid suod nga nalangkit sa kanser, diabetes, mga sakit sa neurodegenerative ug proseso sa pagkatigulang. Busa, ang pagsuhid sa molekular nga mekanismo sa abnormal nga amino acid induction mahimong maghatag ug bag-ong target alang sa paglikay o pagtambal sa mga sakit nga metaboliko ug kanser. Ang Valine, isip usa ka importante nga branched-chain amino acid, adunay importante nga papel sa synthesis sa protina, neurobehavior, ug pag-uswag sa leukemia. Bisan pa, ang mekanismo ug gimbuhaton sa cellular sensing sa valine nagpabilin nga dili klaro.

Kaniadtong Nobyembre 20, 2024, ang koponan ni Wang Ping gikan sa Tongji University School of Medicine / 10th Affiliated People's Hospital nagpatik sa usa ka papel sa panukiduki nga giulohan nga "Human HDAC6 senses valine abundancy to regulate DNA damage" sa journal Nature.

Giila sa kini nga pagtuon ang usa ka nobela nga piho nga sensor sa valine, ang deacetylase sa tawo HDAC6, ug gipadayag ang piho nga mekanismo diin ang pagdili sa valine nagdala sa nukleyar nga translokasyon sa HDAC6, sa ingon nagpauswag sa kalihokan sa TET2 ug nagpahinabog kadaot sa DNA.

Makapainteres, kini nga mekanismo sa sensing talagsaon sa mga unggoy, ug ang dugang nga pag-analisar sa mekanismo nagpadayag nga ang primate HDAC6 naglangkob sa usa ka piho nga serine-rich nga glutamate-tetranectide (SE14) nga nagbalikbalik nga domain ug nakamatikod sa kadagaya sa valine pinaagi niini nga domain. Sa mga termino sa pagtambal sa tumor, ang kasarangan nga pagdili sa valine o kombinasyon sa mga inhibitor sa PARP epektibo nga makapugong sa pagtubo sa tumor.

Kini nga pagtuon nagpadayag sa usa ka bag-ong mekanismo diin ang nutritional stress nag-regulate sa kadaot sa DNA pinaagi sa epigenetic modification, ug nagsugyot og usa ka nobela nga estratehiya alang sa pagtambal sa tumor uban sa valine-restricted diet inubanan sa PARP inhibitors.

Ang mga sensor sa amino acid kasagaran kinahanglan nga maghiusa sa mga amino acid aron mailhan ug matubag ang mga pagbag-o sa konsentrasyon sa amino acid sa sulod ug gawas sa selyula, aron mahimo ang ilang function sa sensing.

Aron sistematikong mailhan ang mga protina nga nagbugkos sa valine, gigamit ang biotinylated valine probes alang sa mga eksperimento sa immunocoprecipitate inubanan sa spectrometry sa masa, ug ang wala’y bias nga pag-screen sa mga protina nga nagbugkos sa valine gihimo sa kemikal nga biology.

Ang mga tagsulat nakit-an nga dugang sa nahibal-an nga valyl tRNA synthetases (VARS), ang deacetylase HDAC6 nagpakita sa usa ka mas lig-on nga kapasidad sa pagbugkos sa D-valine kumpara sa VARS. Gipamatud-an pa sa mga tagsulat nga ang HDAC6 direktang makagapos sa valine nga adunay affinity sa Kd ≈ 2μM pinaagi sa isotope binding experiments, isothermal titration calorimetry (ITC) nga mga eksperimento ug thermal drift nga mga eksperimento. Ang pag-analisa sa istruktura nga mga kinaiya sa mga amino acid nga giila pinaagi sa pag-ila sa mga protina makatabang aron mas masabtan ang mekanismo sa molekula sa pagbag-o sa abunda nga amino acid nga gipahinabo sa mga selula. Pinaagi sa pag-analisar sa nagbugkos nga mga eksperimento sa valine analogues, nakita sa mga tagsulat nga ang HDAC6 nakaila sa carboxyl terminal ug side chain sa valine ug makatugot sa amino terminal modification. Dugang pa, sa HDAC6 knockout cells, ang regulasyon sa mTOR signaling pathway pinaagi sa valine restriction dili kaayo lahi sa control group, nga nagsugyot nga kini nga pagbugkos lahi sa tradisyonal nga amino acid sensing signaling pathway.

Aron masusi ang importante nga domain ug function sa HDAC6 sensing valine. Gitino pa sa mga tagsulat nga ang HDAC6 nagbugkos sa valine pinaagi sa SE14 nga domain niini pinaagi sa HDAC6 truncated body binding experiment. Katingad-an, ang mga tagsulat nakit-an pinaagi sa pagtandi sa homology nga ang SE14 nga domain naa ra sa HDAC6 sa mga primata. Dili sama sa primate (tawo ug unggoy) HDAC6, ang mouse HDAC6 dili mogapos sa valine. Kini nga pagpangita nagpadayag sa mga kalainan tali sa lain-laing mga espisye sa valine induction, nga nagsugyot nga ang ebolusyon sa mga espisye adunay importante nga papel sa amino acid induction.

Base sa konklusyon nga ang HDAC6 direkta nga nagbugkos sa valine pinaagi sa SE14 nga domain niini, ang mga tigsulat nangagpas nga ang mga pagbag-o sa pagbugkos nga kusog sa HDAC6 ug valine mahimong makaapekto sa istruktura ug function niini kung ang kadagaya sa valine sa mga selula mausab. Pinaagi sa usa ka serye sa mga eksperimento ug inubanan sa literatura sa importante nga papel sa SE14 domain sa cytoplasmic retention sa HDAC6, ang mga tigsulat nakit-an nga ang intracellular valine deficiency makaaghat HDAC6 translocation sa nucleus. Ang enzyme nga aktibo nga rehiyon (DAC1 ug DAC2) nagbugkos sa aktibo nga rehiyon (CD domain) sa DNA hydroxymethylase TET2, nagpasiugda sa deacetylation sa TET2, ug unya pagpaaktibo sa enzyme nga kalihokan. Gamit ang mga teknik sa methylomics sama sa WGBS, ACE-Seq ug MAB-Seq, dugang namon nga gikumpirma nga ang intracellular valine nga kagutom makapauswag sa aktibo nga demethylation sa DNA pinaagi sa HDAC6-TET2 signal axis. Kaniadto, nakit-an sa team ni Andre Nussenzweig nga ang thymine DNA glycosylase (TDG) -dependent nga aktibo nga demethylation sa DNA miresulta sa pagkadaot sa DNA single-strand sa neuronal enhancer. Pinaagi sa paghiusa sa TET2 ChIP-Seq nga adunay high-throughput sequencing nga teknolohiya END-Seq ug ddC S1 END-Seq, among nahibal-an nga ang kakulangan sa valine nagpasiugda sa kadaot sa DNA. Ang kadaot sa DNA nga gipahinabo sa kakulangan sa valine nagdepende usab sa kadaot sa usa ka strand nga gipahinabo sa pagtangtang sa TDG sa oxymethylcytosine (5fC / 5caC).

Sa tingub, ang mga tigsulat nakadiskobre sa nobela valine sensors ug sa unang higayon elucidated sa molekular mekanismo sa valine limitahan ang induction sa DNA kadaot pinaagi sa HDAC6-TET2-TDG signaling axis, pagdugang sa usa ka bag-o nga dimensyon sa pagsabot sa function sa amino acid stress sa cell kapalaran determinasyon.

Ang pagdili sa pagkaon o pagtarget sa metabolismo sa amino acid ug sensing nahimong usa ka adjunctive nga estratehiya alang sa pagpalawig sa kinabuhi ug pagtambal sa daghang mga sakit, lakip ang kanser. Tungod kay ang kakulangan sa valine mahimong hinungdan sa kadaot sa DNA, ang mga tagsulat dugang nga nagsusi kung ang pagdili sa valine adunay papel sa pagtambal sa kanser. Sa usa ka colorectal cancer xenograft tumor model, ang usa ka angay nga valine-restricted diet (0.41% valine, w/w) makapugong sa pagtubo sa tumor nga adunay gamay nga epekto. Sa parehas nga mga grupo sa pagpugong ug pagtambal, gipakita pa sa mga tagsulat nga ang usa ka pagkaon nga gidili sa valine nagpugong sa tumorigenesis ug pag-uswag gamit ang modelo sa colorectal cancer PDX. Sa mga sample sa tumor, ang pagkunhod sa lebel sa valine positibo nga may kalabutan sa pagtaas sa HDAC6 nukleyar nga translocation, 5hmC nga lebel, ug kadaot sa DNA. Tungod kay ang pag-aghat sa kadaot sa DNA usa ka anticancer nga terapiya, posible nga mapugngan ang pag-ayo sa DNA pinaagi sa paggamit sa mga inhibitor sa PARP. Ang mga tigsulat nakit-an nga ang kombinasyon sa valine-restricted diet ug PARP inhibitor talazoparib kamahinungdanon nga gipauswag ang antitumor nga epekto, nga naghatag lig-on nga ebidensya alang sa therapy sa pagtambal sa kanser pinaagi sa pag-aghat sa kadaot sa DNA.

Sa konklusyon, nahibal-an sa pagtuon nga ang HDAC6 sa mga primata usa ka nobela nga valine sensing protein nga independente sa tradisyonal nga mga sensor, nga nagpadayag sa mga kalainan sa valine sensing taliwala sa lainlaing mga espisye, nga nagpakita sa hinungdanon nga papel sa biological nga ebolusyon sa sensing sa amino acid.

Dugang pa, kini nga pagtuon nagpatin-aw sa usa ka bag-ong mekanismo sa interactive nga regulasyon sa nutritional metabolic stress, epigenetic regulation ug DNA damage, nagpalapad sa importansya sa nutritional metabolic stress sa stress biology, ug nakakaplag nga ang kombinasyon sa valine-restricted diet ug PARP inhibitors mahimong gamiton isip bag-ong estratehiya sa pagtambal sa kanser.