L'aminoacidi sò i cumpunenti basi di e proteine ????è i cumpunenti impurtanti di i tessuti umani, ghjucanu u rolu di a trasduzione di u signale cellulare, a regulazione di l'attività enzimatica, a funzione immune è altre funzioni fisiulogiche.

L'abbundanza di aminoacidi in i celluli spessu cambianu in diversi stati fisiologichi è patologichi. Dunque, cumu u corpu sente u cambiamentu di u livellu di l'aminoacidu è face una risposta adattativa hè un prublema scientifica impurtante di u stress metabolicu è u destinu di e cellule.

A sensazione di aminoacidi anormali hè strettamente ligata à u cancru, a diabetes, e malatie neurodegenerative è u prucessu di anziane. Per quessa, l'esplorazione di u mecanismu molekulari di l'induzione di aminoacidi anormali pò furnisce un novu mira per a prevenzione o u trattamentu di e malatie metaboliche è u cancer. A valina, cum'è un aminoacidu essenziale di a catena ramificata, ghjoca un rolu impurtante in a sintesi di prutezione, u neurocomportamentu è a progressione di leucemia. Tuttavia, u mecanismu è a funzione di a sensazione cellulare di valine ùn sò micca chjaru.

U 20 di nuvembre di u 2024, a squadra di Wang Ping da a Scola di Medicina di l'Università di Tongji / 10th Affiliated People's Hospital hà publicatu un documentu di ricerca intitulatu "Human HDAC6 senses valine abundancy to regulate DNA damage" in a rivista Nature.

Stu studiu hà identificatu un novu sensore specificu di valina, a deacetylase umana HDAC6, è hà revelatu u mecanismu specificu da quale a restrizione di valina porta à a traslocazione nucleare di HDAC6, aumentendu cusì l'attività TET2 è inducendu danni à l'ADN.

Curiosamente, stu mecanismu di sensazione hè unicu per i primati, è l'analisi di u meccanismo ulteriore hà revelatu chì u primate HDAC6 cuntene un dominiu ripetitu specificu di glutamate-tetranectide (SE14) riccu in serina è sensa l'abbundanza di valina attraversu stu duminiu. In quantu à u trattamentu di u tumore, a restrizzioni moderata di valine o a cumminazione di l'inhibitori PARP ponu inibisce efficacemente a crescita di u tumore.

Stu studiu palesa un novu mecanismu da quale u stress nutrizionale regula u dannu di l'ADN per via di a modificazione epigenetica, è prupone una nova strategia per u trattamentu di tumore cù una dieta ristretta di valina cumminata cù inhibitori PARP.

I sensori di l'aminoacidi sò generalmente bisognu di cumminà l'aminoacidi per ricunnosce è risponde à i cambiamenti in a cuncentrazione di aminoacidi in l'internu è fora di a cellula, in modu di realizà a so funzione di sensazione.

Per identificà sistematicamente e proteine ????di valine-binding, sonde di valine biotinilate sò state aduprate per esperimenti di immunocoprecipitate cumminati cù spettrometria di massa, è a screening imparziale di e proteine ????di valine-binding hè stata realizata da a biologia chimica.

L'autori anu truvatu chì in più di i sintetasi di tRNA valyl (VARS) cunnisciuti, a deacetylase HDAC6 hà dimustratu una capacità di legame D-valine più forte cumparatu cù VARS. L'autori anu cunfirmatu ancu chì HDAC6 pò ligà direttamente a valina cù una affinità di Kd ≈ 2μM à traversu esperimenti di ubligatoriu isotopi, esperimenti di calorimetria di titrazione isotermica (ITC) è esperimenti di deriva termale. L'analisi di e caratteristiche strutturali di l'aminoacidi ricunnisciuti da a sensazione di e proteine ????hè d'utile per capiscenu più u mecanismu molekulari di u cambiamentu di l'abbundanza di aminoacidi indotta da e cellule. Analizendu l'esperimenti di ubligatoriu di l'analogi di valine, l'autori anu truvatu chì HDAC6 ricunnosce a terminale di carboxyl è a catena laterale di valine è ponu tollerà a mudificazione di a terminale amino. Inoltre, in e cellule HDAC6 knockout, a regulazione di a via di signalazione mTOR da a restrizione di valina ùn era micca significativamente sfarente da quella di u gruppu di cuntrollu, chì suggerenu chì questa associazione era diversa da a via di segnalazione tradiziunale di sensazione di aminoacidi.

Per scopra u duminiu impurtante è a funzione di HDAC6 sensing valine. L'autori anu determinatu ancu chì HDAC6 unisce a valina à traversu u so duminiu SE14 attraversu l'esperimentu di ubligatoriu di u corpu troncu HDAC6. Sorprendentemente, l'autori truvaru per paraguni d'omologia chì u duminiu SE14 hè solu presente in HDAC6 in primati. A cuntrariu di u primatu (umanu è scimmia) HDAC6, u mouse HDAC6 ùn si lega à valine. Questa scuperta palesa e diffirenzii trà e diverse spezie in l'induzione di valine, chì suggerenu chì l'evoluzione di e spezie ghjoca un rolu impurtante in l'induzione di aminoacidi.

Basatu nantu à a cunclusione chì HDAC6 unisce direttamente a valine à traversu u so duminiu SE14, l'autori anu speculatu chì i cambiamenti in a forza di ubligatoriu di HDAC6 è valine pò influenzà a so struttura è a funzione quandu l'abbundanza di valine in e cellule cambia. Per mezu di una seria di esperimenti è cumminati cù a literatura nantu à u rolu impurtante di u duminiu SE14 in a ritenzione citoplasmatica di HDAC6, l'autori anu truvatu chì a carenza di valina intracellulare pò induce a traslocazione di HDAC6 à u nucleu. A regione attiva di l'enzima (DAC1 è DAC2) si lega à a regione attiva (dominiu CD) di l'ADN hydroxymethylase TET2, prumove a deacetilazione di TET2, è dopu attivendu a so attività enzimatica. Utilizendu tecniche di metilomica cum'è WGBS, ACE-Seq è MAB-Seq, avemu ancu cunfirmatu chì a fame di valina intracellulare pò prumove a demethylation attiva di DNA attraversu l'assi di signale HDAC6-TET2. In precedenza, a squadra di Andre Nussenzweig hà truvatu chì a demetilazione attiva di DNA dipendente da a timina DNA glicosilasi (TDG) hà risultatu in dannu di DNA unicu filamentu nantu à l'amplificatore neuronale. Cumminendu TET2 ChIP-Seq cù a tecnulugia di sequencing high-throughput END-Seq è ddC S1 END-Seq, avemu determinatu chì a carenza di valina prumove u dannu di l'ADN. U dannu di l'ADN indottu da a carenza di valina hè ancu dipendente da u dannu di un filu unicu causatu da l'excisione di TDG di oxymethylcytosine (5fC / 5caC).

Inseme, l'autori anu scupertu novi sensori di valina è per a prima volta anu elucidatu u meccanismo moleculare per quale a valina limita l'induzione di danni à l'ADN via l'assi di segnalazione HDAC6-TET2-TDG, aghjunghjendu una nova dimensione à a cunniscenza di a funzione di stress aminoacidu in a determinazione di u destinu cellulare.

A restrizzioni dietetica o l'orientazione di u metabolismu di l'aminoacidu è a sensazione hè diventata una strategia additiva per l'estensione di a vita è u trattamentu di parechje malatie, cumpresu u cancer. Dapoi chì a privazione di valina pò induce danni à l'ADN, l'autori anu investigatu ulteriormente se a restrizione di valina hà un rolu in u trattamentu di u cancer. In un mudellu di tumore di xenograft di cancru colorectal, una dieta ristretta di valine appropritata (0,41% valine, w / w) hà impeditu significativamente a crescita di tumore cù menu effetti secundari. In i dui gruppi di prevenzione è di trattamentu, l'autori anu dimustratu ancu chì una dieta ristretta di valina inibisce a tumorigenesi è a progressione cù un mudellu PDX di cancro colorectal. In i campioni di tumore, i livelli di valina diminuite sò stati correlati positivamente cù traslocazioni nucleari HDAC6 aumentate, livelli di 5hmC è danni à l'ADN. Siccomu l'induzione di danni à l'ADN hè una terapia anticancro, hè clinicamente pussibule di bluccà a riparazione di l'ADN usendu inhibitori PARP. L'autori anu truvatu chì a cumminazzioni di a dieta ristretta di valine è l'inhibitore PARP talazoparib hà aumentatu significativamente l'effettu antitumorale, chì furnisce una forte evidenza per a terapia per trattà u cancer inducendu danni à l'ADN.

In cunclusioni, u studiu hà truvatu chì HDAC6 in primati hè una nova proteina di sensazione di valina indipendente da i sensori tradiziunali, chì palesanu differenze in a sensazione di valina trà e diverse spezie, chì indicanu u rolu impurtante di l'evoluzione biologica in a sensazione di aminoacidi.

Inoltre, stu studiu elucida un novu mecanismu di a regulazione interattiva di u stress metabolicu nutrizionale, a regulazione epigenetica è u dannu di l'ADN, allarga l'impurtanza di u stress metabolicu nutrizionale in a biologia di u stress, è trova chì a cumminazione di dieta ristretta di valina è inhibitori PARP pò esse usata cum'è una nova strategia per u trattamentu di u cancer.