Youdaoplaceholder0 1.1 Aelod cudd o'r teulu siwgr

Fel sylwedd ynni craidd organebau byw, mae system ddosbarthu carbohydradau wedi'i chadarnhau ers tro mewn gwerslyfrau: monosacaridau (fel glwcos a ffrwctos), oligosacaridau (fel lactos), a polysacaridau (fel startsh). Fodd bynnag, mae nodwedd benodol mannos yn gorwedd yn ei "hunaniaeth ddeuol" - nid yn unig y mae'n cymryd rhan mewn metaboledd ynni ond hefyd yn "gymeriad cyfrinair" ar gyfer cyfathrebu celloedd. Mae mannos yn bresennol yn eang mewn cyflwr rhydd yn haen pectin ffrwythau sitrws a waliau celloedd algau m?r dwfn. Yn y corff dynol, mae'n dod yn sail foleciwlaidd i brosesau ffisiolegol allweddol fel adnabod imiwnedd ac adlyniad celloedd trwy'r addasiad glycosyleiddio N-link o glycoproteinau.

?

Youdaoplaceholder0 1.2 Ailadrodd Gwybyddol o Iechyd Wrinol i Arloeswyr Canser

Mor gynnar a'r 1980au, darganfu'r gymuned feddygol y gallai mannos atal heintiau'r llwybr wrinol trwy atal gludyddion bacteria pathogenig yn gystadleuol. Mae'r mecanwaith hwn wedi arwain at werthiannau poblogaidd cynhyrchion iechyd dyfyniad llugaeron. Ond nid tan 2018 y cododd astudiaeth nodedig gan Cancer Research UK (CRUK) yn y cyfnodolyn Nature y llen ar ei hymdrechion gwrth-ganser: Mewn model llygoden o ganser y pancreas, gostyngodd ychwanegu 20% o fannos at dd?r yfed gyfradd twf y tiwmor 40%, a phan gafodd ei gyfuno a'r cyffur cemotherapi gemcitabine, estynnwyd cyfnod goroesi'r llygod 2.3 gwaith. Mae'r darganfyddiad hwn wedi gwrthdroi'r canfyddiad confensiynol bod "pob siwgr yn hyrwyddo canser".

?

Youdaoplaceholder0 Pennod 2 Datgodio'r Mecanwaith Gwrth-Ganser: Tri "chlo siwgr" Datgloi llinell fywyd y Tiwmor

Youdaoplaceholder0 2.1 Herwgipio Metabolaidd: Y "Ceffyl Troea" wedi'i guddio fel glwcos

Mae "Effaith Warburg" celloedd tiwmor yn galluogi eu cymeriant glwcos i fod ddeg gwaith yn fwy na chelloedd normal. Darganfu t?m CRUK, trwy dechnoleg olrhain isotop carbon-13, y gall mannos ymdreiddio i gelloedd canser trwy'r un math o gludwr glwcos (GLUT1/3) gyda strwythur tebyg i strwythur glwcos. Fodd bynnag, ar ?l mynd i mewn, caiff ei ffosfforyleiddio'n gyflym gan hecsocinase i mannos-6-ffosffad (M6P). Ni all y canolradd metabolaidd hwn fynd i mewn i'r llwybr glycolytig ond yn hytrach mae'n cronni o fewn y gell i ffurfio "rhwystr metabolaidd", gan arwain at rwystro synthesis ATP a ffrwydrad rhywogaethau ocsigen adweithiol (ROS), gan sbarduno apoptosis celloedd canser yn y pen draw (Ffigur 1).

?

Youdaoplaceholder0 2.2 Rheoleiddio epigenetig: Ailysgrifennu "cod cof" celloedd canser

Yn 2023, datgelodd t?m ymchwil o Brifysgol Fudan mewn Metabolaeth Celloedd ymhellach y gall mannos weithredu fel "golygydd epigenome". Yn y model adenocarsinoma dwythellol pancreatig (PDAC), gostyngodd triniaeth mannos lefel asetyliad safle histon H3K27 yn sylweddol, gan arwain at atal gweithgareddau trawsgrifio'r oncogenau MYC a KRAS. Yn fwy rhyfeddol fyth, mae'r effaith ailraglennu ymddangosiadol hon yn barhaus - hyd yn oed pan gaiff rhoi cyffuriau eu hatal, mae celloedd canser yn dal i gynnal ymledolrwydd isel, gan ddarparu syniadau newydd ar gyfer triniaeth radical.

?

Youdaoplaceholder0 2.3 Ailfodelu microamgylchedd imiwnedd: Rhwygo "cuddwisg wedi'i orchuddio a siwgr" PD-L1 i ffwrdd

Mewn astudiaethau dilynol, canfu'r un t?m y gall mannos dorri mecanwaith dianc imiwnedd tiwmorau trwy ymyrryd a'r addasiad glycosyleiddio o ligand marwolaeth raglenedig 1 (PD-L1). Datgelodd dadansoddiad sbectrometreg màs fod mannos yn atal N-glycosyleiddio asparagine yn safle 192 o'r protein PD-L1, gan arwain at ei anallu i blygu'n gywir ac angori ar bilen y gell. Mae PD-L1, sy'n colli amddiffyniad y "darian siwgr", wedi'i labelu gan y ligase ubiquitin E3 FBXW41 ac yn cael ei ddiraddio gan y proteasom. Mewn llygod melanoma, cynyddodd y cyfuniad o wrthgyrff mannos ac gwrthgyrff gwrth-PD-1 y gyfradd atchweliad tiwmor cyflawn o 28% i 79% (Ffigur 2).

?

Pennod 3 O Fodelau Anifeiliaid i Dreialon Clinigol Dynol: Ffordd Ddraenog Meddygaeth Gyfieithiadol

Youdaoplaceholder0 3.1 Cynnydd a Chyfyngiadau Ymchwil Cyn-glinigol

Yn y model canser pancreatig o CRUK, er bod monotherapi a mannos wedi oedi datblygiad y tiwmor, methodd a chyflawni rhyddhad llwyr. Fodd bynnag, pan gafodd ei gyfuno a'r regimen cemotherapi FOLFIRINOX, ymestynnwyd amser goroesi canolrifol llygod o 42 diwrnod i 98 diwrnod, ac ni chafwyd unrhyw gynnydd mewn gwenwyndra. Atgynhyrchwyd y canlyniad hwn yn y model canser y fron triphlyg-negatif yng Nghanolfan Ganser MD Anderson: Cynyddodd mannos y gyfradd atal tiwmor o paclitaxel o 45% i 72%. Fodd bynnag, canfu ymchwilwyr hefyd nad oedd tua 15% o'r tiwmorau yn ymateb i mannos. Datgelodd dadansoddiad pellach fod y celloedd hyn sy'n gwrthsefyll cyffuriau yn mynegi isomeras mannos-ffosffad (PMI) yn fawr, a allai drosi M6P yn ffrwctos-6-ffosffad ac ailgysylltu a'r llwybr glycolytig.

?

Youdaoplaceholder0 3.2 Gwawr ofalus treialon dynol

Roedd treial clinigol Cyfnod I cyntaf mannos a gychwynnwyd yn 2022 (NCT05220739) yn cynnwys 32 o gleifion a thiwmorau solet datblygedig. Yn y gr?p dos o weinyddiaeth lafar ddyddiol o 5g o fannos, gostyngodd lefelau DNA tiwmor cylchrediadol (ctDNA) 8 claf fwy na 50%, ac ymhlith y rhain gostyngodd cyfaint metastasisau'r afu mewn un claf canser y pancreas 31%. Fodd bynnag, pan ddringodd y dos i 10g, digwyddodd dolur rhydd gradd III mewn 3 chlaf, gan awgrymu bod angen optimeiddio'r strategaeth weinyddu. Ar hyn o bryd, mae paratoadau mannos mewnwythiennol gan ddefnyddio technoleg amgáu nano-liposom yn cael eu datblygu. Mae data cyn-glinigol yn dangos bod eu heffeithlonrwydd dosbarthu wedi'i dargedu at diwmorau yn cyrraedd 78%, a bod eu gwenwyndra wedi'i leihau'n sylweddol.

?

Pennod 4 Trawsnewid a Dadlau Diwydiannol: Heriau Go Iawn y Chwyldro Melys

Youdaoplaceholder0 4.1 Bioleg synthetig yn datrys y pos cynhyrchu màs

Mae manos wedi'i echdynnu'n naturiol yn gostus (tua fesul cilogram).

1200

Mae'n anodd bodloni'r gofynion dos gwrth-ganser (dyddiol)

Y dull yw cynyddu'r allbwn i

Mae'r gost wedi gostwng i ￡1200), sy'n anodd bodloni'r gofyniad dos gwrth-ganser (10-20g y dydd). Mae'r cawr bioleg synthetig GinkgoBioworks wedi cynyddu'r cynnyrch i 30g/L ac wedi lleihau'r gost i ￡50/kg trwy addasu'r llwybr mannose-1 - guanosine phosphate transferase (MPG) o Escherichia coli. Mae technolegau mwy datblygedig fel y bacteria wedi'u peiriannu gan Saccharomyces cerevisiae wedi'u golygu a CRISPR-Cas9 wedi gallu cynhyrchu mannose purdeb uchel yn sefydlog yn ystod eplesu parhaus.

?

Youdaoplaceholder0 4.2 Y Gêm rhwng Hype busnes a moeseg wyddonol

Gyda'r cysyniad o "siwgr gwrth-ganser" yn dod yn boblogaidd, mae cannoedd o gynhyrchion iechyd mannos yn honni eu bod yn "driniaeth ategol ar gyfer tiwmorau" wedi dod i'r amlwg ar blatfform Amazon, gyda phrisiau premiymau mor uchel a deg gwaith. Yn 2023, cyhoeddodd FDA yr Unol Daleithiau lythyrau rhybuddio i 23 o fentrau, gan bwysleisio "na ddylai atchwanegiadau dietegol honni bod ganddynt effeithiau therapiwtig ar glefydau." Mae gwyddonwyr yn pryderu y gallai cymryd dosau uchel o fannos yn ddall amharu ar y fflora berfeddol - mae arbrofion ar anifeiliaid wedi dangos bod cymeriant hirdymor yn arwain at ostyngiad o 80% yn nifer y Faecalibacterium prausnitzii a chynnydd pum gwaith yn Fusobacterium nucleatum. Mae'r olaf yn gysylltiedig yn agos a datblygiad canser y colon a'r rhefrwm.

?

Pennod Pump Rhagolygon y Dyfodol: Cefnfor helaeth o Gyffuriau sy'n Seiliedig ar Glyco

Youdaoplaceholder0 5.1 Y Chwyldro Glycolig mewn Meddygaeth Fanwl

Mae strategaethau triniaeth unigol yn seiliedig ar amrywioldeb metabolaidd tiwmor yn dod i'r amlwg. Gall y model "Sg?r Sensitifrwydd Mannos" (MSS) a ddatblygwyd gan y Broad Institute yn yr Unol Daleithiau ragweld tebygolrwydd ymateb cleifion i fannos trwy ganfod lefel mynegiant GLUT1, gweithgaredd hecsokinas a statws mwtaniad PMI mewn meinweoedd tiwmor. Wrth gynllunio treialon clinigol Cyfnod II, rhoddir blaenoriaeth i gleifion canser y pancreas sydd a sg?r MSS o ≥75% i'w cynnwys er mwyn gwella'r gyfradd ymateb i'r driniaeth.

?

Youdaoplaceholder0 5.2 Cyfuniad trawsffiniol o gyffuriau peirianneg siwgr

Nid yw ymchwil ffiniol bellach yn fodlon ar gymhwysiad unigol o fannos naturiol. Mae t?m MIT wedi dylunio cyfuniad "mannos-paclitaxel", sy'n manteisio ar y cymeriant uchel o fannos gan gelloedd tiwmor i gyflawni danfoniad wedi'i dargedu o gyffuriau cemotherapi. Mewn modelau canser y fron, roedd effeithiolrwydd lladd tiwmor y cyfuniad hwn dair gwaith yn fwy na paclitaxel traddodiadol, a gostyngwyd ei gardiowenwyndra 60%. Daw datblygiad arall o Brifysgol Jiao Tong Shanghai: trwy gyfuno mannos a'r ffotosensiteiddiwr Ce6, datblygwyd "therapi ffotodynamig sy'n seiliedig ar siwgr" y gellir ei actifadu gan olau agos-is-goch, gan ddangos potensial mewn abladiad tiwmor dwfn.

?

Casgliad Youdaoplaceholder0: Y "moleciwl melys" yn ailysgrifennu'r rheolau gwrth-ganser

Mae taith gwrth-ganser mannos yn wreichionen wych a daniwyd gan wrthdrawiad gwyddoniaeth sylfaenol ac anghenion clinigol. O ymyrraeth metabolig i reoleiddio imiwnedd, o monotherapi i gyfundrefnau cyfuniad, mae'r moleciwl siwgr hwn yn chwalu llinell amddiffyn y tiwmor gyda strategaethau ymosod aml-ddimensiwn. Er bod y llwybr masnacheiddio yn dal i wynebu heriau fel optimeiddio dos, mecanweithiau ymwrthedd i gyffuriau, a normau rheoleiddio, mae'r gymuned wyddonol yn dal gobeithion mawr amdano - fel y dywedodd yr enillydd Gwobr Nobel James Watson, "Hanfod canser yw anhwylder genomig, ac mae mannoglwcos yn ein dysgu y gall ymyrraeth metabolig adfer trefn." Wedi'i yrru gan olwynion deuol meddygaeth fanwl a bioleg synthetig, gall y "chwyldro melys" hwn arwain at oes newydd o driniaeth canser.