Τα αμινοξ?α ε?ναι τα βασικ? συστατικ? των πρωτε?ν?ν και σημαντικ? συστατικ? των ανθρ?πινων ιστ?ν, πα?ζοντα? το ρ?λο τη? μεταγωγ?? κυτταρικο? σ?ματο?, τη? ρ?θμιση? τη? ενζυμικ?? δραστηρι?τητα?, τη? ανοσολογικ?? λειτουργ?α? και ?λλων φυσιολογικ?ν λειτουργι?ν.

Η αφθον?α των αμινοξ?ων στα κ?τταρα συχν? αλλ?ζει σε διαφορετικ?? φυσιολογικ?? και παθολογικ?? καταστ?σει?. Επομ?νω?, το π?? το σ?μα αισθ?νεται την αλλαγ? του επιπ?δου των αμινοξ?ων και κ?νει μια προσαρμοστικ? απ?κριση ε?ναι ?να σημαντικ? επιστημονικ? πρ?βλημα του μεταβολικο? στρε? και τη? μο?ρα? των κυττ?ρων.

Η μη φυσιολογικ? α?σθηση αμινοξ?ων σχετ?ζεται στεν? με τον καρκ?νο, τον διαβ?τη, τι? νευροεκφυλιστικ?? ασθ?νειε? και τη διαδικασ?α γ?ρανση?. Επομ?νω?, η διερε?νηση του μοριακο? μηχανισμο? τη? μη φυσιολογικ?? επαγωγ?? αμινοξ?ων μπορε? να προσφ?ρει ?ναν ν?ο στ?χο για την πρ?ληψη ? τη θεραπε?α μεταβολικ?ν ασθενει?ν και καρκ?νου. Η βαλ?νη, ω? απαρα?τητο αμινοξ? διακλαδισμ?νη? αλυσ?δα?, πα?ζει σημαντικ? ρ?λο στη σ?νθεση πρωτε?ν?ν, τη νευροσυμπεριφορ? και την εξ?λιξη τη? λευχαιμ?α?. Ωστ?σο, ο μηχανισμ?? και η λειτουργ?α τη? κυτταρικ?? α?σθηση? τη? βαλ?νη? παραμ?νουν ασαφε??.

Στι? 20 Νοεμβρ?ου 2024, η ομ?δα του Wang Ping απ? την Ιατρικ? Σχολ? του Πανεπιστημ?ου Tongji / 10th Affiliated People's Hospital δημοσ?ευσε μια ερευνητικ? εργασ?α με τ?τλο ?Human HDAC6 senses valine abundency to regulate DNA damage? στο περιοδικ? Nature.

Αυτ? η μελ?τη αναγν?ρισε ?ναν ν?ο ειδικ? αισθητ?ρα βαλ?νη?, την ανθρ?πινη αποακετυλ?ση HDAC6, και αποκ?λυψε τον ειδικ? μηχανισμ? με τον οπο?ο ο περιορισμ?? τη? βαλ?νη? οδηγε? σε πυρηνικ? μετατ?πιση του HDAC6, ενισχ?οντα? ?τσι τη δραστηρι?τητα του TET2 και προκαλ?ντα? βλ?βη στο DNA.

Ε?ναι ενδιαφ?ρον ?τι αυτ?? ο μηχανισμ?? αν?χνευση? ε?ναι μοναδικ?? για τα πρωτε?οντα και η περαιτ?ρω αν?λυση μηχανισμο? αποκ?λυψε ?τι το πρωτε?ον HDAC6 περι?χει μια ειδικ? περιοχ? επαν?ληψη? πλο?σια? σε σερ?νη γλουταμινικο?-τετρανεκτιδ?ου (SE14) και ανιχνε?ει την αφθον?α τη? βαλ?νη? μ?σω αυτ?? τη? περιοχ??. ?σον αφορ? τη θεραπε?α του ?γκου, ο μ?τριο? περιορισμ?? τη? βαλ?νη? ? ο συνδυασμ?? αναστολ?ων PARP μπορε? να αναστε?λει αποτελεσματικ? την αν?πτυξη του ?γκου.

Αυτ? η μελ?τη αποκαλ?πτει ?ναν ν?ο μηχανισμ? με τον οπο?ο το διατροφικ? στρε? ρυθμ?ζει τη βλ?βη του DNA μ?σω επιγενετικ?? τροποπο?ηση? και προτε?νει μια ν?α στρατηγικ? για τη θεραπε?α του ?γκου με δ?αιτα περιορισμ?νη? βαλ?νη? σε συνδυασμ? με αναστολε?? PARP.

Οι αισθητ?ρε? αμινοξ?ων συν?θω? χρει?ζεται να συνδυ?ζουν αμινοξ?α για να αναγνωρ?ζουν και να ανταποκρ?νονται σε αλλαγ?? στη συγκ?ντρωση αμινοξ?ων μ?σα και ?ξω απ? το κ?τταρο, ?τσι ?στε να εκτελο?ν την αισθητ?ρια λειτουργ?α του?.

Προκειμ?νου να ταυτοποιηθο?ν συστηματικ? οι πρωτε?νε? που δεσμε?ουν τη βαλ?νη, χρησιμοποι?θηκαν ανιχνευτ?? βιοτινυλιωμ?νη? βαλ?νη? για πειρ?ματα ανοσοκαθιζ?ματο? σε συνδυασμ? με φασματομετρ?α μ?ζα? και η αμερ?ληπτη διαλογ? των πρωτε?ν?ν που δεσμε?ουν τη βαλ?νη πραγματοποι?θηκε απ? τη χημικ? βιολογ?α.

Οι συγγραφε?? διαπ?στωσαν ?τι εκτ?? απ? τι? γνωστ?? βαλυλικ?? συνθετ?σε? tRNA (VARS), η αποακετυλ?ση HDAC6 ?δειξε ισχυρ?τερη ικαν?τητα δ?σμευση? D-βαλ?νη? σε σ?γκριση με το VARS. Οι συγγραφε?? επιβεβα?ωσαν περαιτ?ρω ?τι το HDAC6 μπορε? να δεσμε?σει ?μεσα τη βαλ?νη με συγγ?νεια Kd ≈ 2μM μ?σω πειραμ?των δ?σμευση? ισοτ?πων, πειραμ?των θερμιδομετρ?α? ισοθερμικ?? τιτλοδ?τηση? (ITC) και πειραμ?των θερμικ?? μετατ?πιση?. Η αν?λυση των δομικ?ν χαρακτηριστικ?ν των αμινοξ?ων που αναγνωρ?ζονται απ? τι? πρωτε?νε? αν?χνευση? ε?ναι χρ?σιμη για την περαιτ?ρω καταν?ηση του μοριακο? μηχανισμο? τη? αλλαγ?? τη? αφθον?α? αμινοξ?ων που προκαλε?ται απ? τα κ?τταρα. Αναλ?οντα? τα πειρ?ματα δ?σμευση? των αναλ?γων βαλ?νη?, οι συγγραφε?? διαπ?στωσαν ?τι το HDAC6 αναγνωρ?ζει το καρβοξυλικ? τερματικ? και την πλευρικ? αλυσ?δα τη? βαλ?νη? και μπορε? να ανεχθε? την τροποπο?ηση του αμινοτελικο? ?κρου. Επιπλ?ον, στα κ?τταρα νοκ-?ουτ HDAC6, η ρ?θμιση τη? οδο? σηματοδ?τηση? mTOR μ?σω περιορισμο? βαλ?νη? δεν ?ταν σημαντικ? διαφορετικ? απ? εκε?νη τη? ομ?δα? ελ?γχου, υποδηλ?νοντα? ?τι αυτ? η δ?σμευση ?ταν διαφορετικ? απ? την παραδοσιακ? οδ? σηματοδ?τηση? αν?χνευση? αμινοξ?ων.

Προκειμ?νου να διερευνηθε? ο σημαντικ?? τομ?α? και η λειτουργ?α τη? βαλ?νη? αν?χνευση? HDAC6. Οι συγγραφε?? προσδι?ρισαν περαιτ?ρω ?τι το HDAC6 δεσμε?ει τη βαλ?νη μ?σω του πεδ?ου SE14 του μ?σω του πειρ?ματο? σ?νδεση? κολοβωμ?νου σ?ματο? HDAC6. Παραδ?ξω?, οι συγγραφε?? βρ?καν με σ?γκριση ομολογ?α? ?τι η περιοχ? SE14 υπ?ρχει μ?νο στο HDAC6 στα πρωτε?οντα. Σε αντ?θεση με τα πρωτε?οντα (?νθρωπο? και π?θηκο?) HDAC6, το HDAC6 του ποντικιο? δεν συνδ?εται με τη βαλ?νη. Αυτ? το ε?ρημα αποκαλ?πτει τι? διαφορ?? μεταξ? διαφορετικ?ν ειδ?ν στην επαγωγ? βαλ?νη?, υποδηλ?νοντα? ?τι η εξ?λιξη των ειδ?ν πα?ζει σημαντικ? ρ?λο στην επαγωγ? αμινοξ?ων.

Με β?ση το συμπ?ρασμα ?τι το HDAC6 δεσμε?ει απευθε?α? τη βαλ?νη μ?σω του τομ?α SE14 του, οι συγγραφε?? υπ?θεσαν ?τι οι αλλαγ?? στην ισχ? δ?σμευση? του HDAC6 και τη? βαλ?νη? μπορε? να επηρε?σουν τη δομ? και τη λειτουργ?α του ?ταν αλλ?ζει η αφθον?α τη? βαλ?νη? στα κ?τταρα. Μ?σα απ? μια σειρ? πειραμ?των και σε συνδυασμ? με τη βιβλιογραφ?α σχετικ? με τον σημαντικ? ρ?λο του τομ?α SE14 στην κυτταροπλασματικ? κατακρ?τηση του HDAC6, οι συγγραφε?? διαπ?στωσαν ?τι η ενδοκυτταρικ? ανεπ?ρκεια βαλ?νη? μπορε? να προκαλ?σει μετατ?πιση του HDAC6 στον πυρ?να. Η ενεργ?? περιοχ? του ενζ?μου (DAC1 και DAC2) συνδ?εται με την ενεργ? περιοχ? (CD πεδ?ο) τη? DNA υδροξυμεθυλ?ση? TET2, προ?γοντα? την αποακετυλ?ωση του TET2 και στη συν?χεια ενεργοποι?ντα? την ενζυμικ? του δραστηρι?τητα. Χρησιμοποι?ντα? τεχνικ?? μεθυλομικ?? ?πω? WGBS, ACE-Seq και MAB-Seq, επιβεβαι?σαμε περαιτ?ρω ?τι η ενδοκυτταρικ? ασιτ?α βαλ?νη? μπορε? να προ?γει την ενεργ? απομεθυλ?ωση του DNA μ?σω του ?ξονα σ?ματο? HDAC6-TET2. Προηγουμ?νω?, η ομ?δα του Andre Nussenzweig ανακ?λυψε ?τι η ενεργ? απομεθυλ?ωση του DNA που εξαρτ?ται απ? τη γλυκοζυλ?ση τη? θυμ?νη? (TDG) ε?χε ω? αποτ?λεσμα βλ?βη μον?? ?λικο? DNA στον νευρωνικ? ενισχυτ?. Συνδυ?ζοντα? το TET2 ChIP-Seq με την τεχνολογ?α προσδιορισμο? αλληλουχ?α? υψηλ?? απ?δοση? END-Seq και ddC S1 END-Seq, προσδιορ?σαμε ?τι η ανεπ?ρκεια βαλ?νη? προ?γει τη βλ?βη του DNA. Η βλ?βη στο DNA που προκαλε?ται απ? ανεπ?ρκεια βαλ?νη? εξαρτ?ται επ?ση? απ? τη μον?κλωνη βλ?βη που προκαλε?ται απ? την εκτομ? TDG τη? οξυμεθυλκυτοσ?νη? (5fC/5caC).

Συνολικ?, οι συγγραφε?? ανακ?λυψαν ν?ου? αισθητ?ρε? βαλ?νη? και για πρ?τη φορ? διευκρ?νισαν τον μοριακ? μηχανισμ? με τον οπο?ο η βαλ?νη περιορ?ζει την πρ?κληση βλ?βη? στο DNA μ?σω του ?ξονα σηματοδ?τηση? HDAC6-TET2-TDG, προσθ?τοντα? μια ν?α δι?σταση στην καταν?ηση τη? λειτουργ?α? του στρε? αμινοξ?ων στον προσδιορισμ? τη? μο?ρα? των κυττ?ρων.

Ο διατροφικ?? περιορισμ?? ? η στ?χευση του μεταβολισμο? και τη? α?σθηση? των αμινοξ?ων ?χει γ?νει μια συμπληρωματικ? στρατηγικ? για την παρ?ταση τη? ζω?? και τη θεραπε?α πολλ?ν ασθενει?ν, συμπεριλαμβανομ?νου του καρκ?νου. Δεδομ?νου ?τι η στ?ρηση βαλ?νη? μπορε? να προκαλ?σει βλ?βη στο DNA, οι συγγραφε?? διερε?νησαν περαιτ?ρω ε?ν ο περιορισμ?? τη? βαλ?νη? πα?ζει ρ?λο στη θεραπε?α του καρκ?νου. Σε ?να μοντ?λο ?γκου ξενομοσχε?ματο? καρκ?νου του παχ?ο? εντ?ρου, μια κατ?λληλη δ?αιτα περιορισμ?νη σε βαλ?νη (0,41% βαλ?νη, w/w) αν?στειλε σημαντικ? την αν?πτυξη του ?γκου με λιγ?τερε? παρεν?ργειε?. Και στι? δ?ο ομ?δε? πρ?ληψη? και θεραπε?α?, οι συγγραφε?? κατ?δειξαν περαιτ?ρω ?τι μια δ?αιτα περιορισμ?νη σε βαλ?νη αν?στειλε την ογκογ?νεση και την εξ?λιξη χρησιμοποι?ντα? ?να μοντ?λο PDX καρκ?νου του παχ?ο? εντ?ρου. Σε δε?γματα ?γκου, τα μειωμ?να επ?πεδα βαλ?νη? συσχετ?στηκαν θετικ? με αυξημ?νε? πυρηνικ?? μεταθ?σει? HDAC6, επ?πεδα 5hmC και βλ?βη του DNA. Δεδομ?νου ?τι η πρ?κληση βλ?βη? στο DNA ε?ναι μια αντικαρκινικ? θεραπε?α, ε?ναι κλινικ? δυνατ? να αποκλειστε? η επιδι?ρθωση του DNA χρησιμοποι?ντα? αναστολε?? PARP. Οι συγγραφε?? διαπ?στωσαν ?τι ο συνδυασμ?? δ?αιτα? περιορισμ?νη? σε βαλ?νη και αναστολ?α PARP talazoparib εν?σχυσε σημαντικ? την αντικαρκινικ? δρ?ση, παρ?χοντα? ισχυρ?? ενδε?ξει? για τη θεραπε?α για τη θεραπε?α του καρκ?νου προκαλ?ντα? βλ?βη στο DNA.

Συμπερασματικ?, η μελ?τη διαπ?στωσε ?τι το HDAC6 στα πρωτε?οντα ε?ναι μια ν?α πρωτε?νη που ανιχνε?ει τη βαλ?νη, ανεξ?ρτητη απ? του? παραδοσιακο?? αισθητ?ρε?, αποκαλ?πτοντα? διαφορ?? στην α?σθηση τη? βαλ?νη? μεταξ? διαφορετικ?ν ειδ?ν, υποδεικν?οντα? τον σημαντικ? ρ?λο τη? βιολογικ?? εξ?λιξη? στην α?σθηση των αμινοξ?ων.

Επιπλ?ον, αυτ? η μελ?τη διευκριν?ζει ?ναν ν?ο μηχανισμ? διαδραστικ?? ρ?θμιση? του διατροφικο? μεταβολικο? στρε?, τη? επιγενετικ?? ρ?θμιση? και τη? βλ?βη? του DNA, διευρ?νει τη σημασ?α του διατροφικο? μεταβολικο? στρε? στη βιολογ?α του στρε? και διαπιστ?νει ?τι ο συνδυασμ?? δ?αιτα? περιορισμ?νη? σε βαλ?νη και αναστολ?ων PARP μπορε? να χρησιμοποιηθε? ω? ν?α στρατηγικ? για τη θεραπε?α του καρκ?νου.