Aminoacidoj estas la bazaj komponantoj de proteinoj kaj gravaj komponantoj de homaj histoj, ludantaj la rolon de ?ela signal-transdukto, enzima agado-reguligo, imuna funkcio kaj aliaj fiziologiaj funkcioj.

La abundo de aminoacidoj en ?eloj ofte ?an?i?as en malsamaj fiziologiaj kaj patologiaj statoj. Tial, kiel la korpo sentas la ?an?on de aminoacida nivelo kaj faras adaptan respondon, estas grava scienca problemo de metabola streso kaj ?ela sorto.

Nenormala aminoacida sentado estas proksime rilata al kancero, diabeto, ne?rodegeneraj malsanoj kaj maljuni?oprocezo. Tial, esplori la molekulan mekanismon de eksternorma aminoacida indukto povas disponigi novan celon por la anta?zorgo a? terapio de metabolaj malsanoj kaj kancero. Valino, kiel esenca bran??ena aminoacido, ludas gravan rolon en proteinsintezo, ne?rokonduto kaj le?kemioprogresado. Tamen, la mekanismo kaj funkcio de ?ela sentado de valino restas neklaraj.

La 20-an de novembro 2024, la teamo de Wang Ping de Tongji Universitato-Lernejo de Medicino / 10-a Filiigita Popola Hospitalo publikigis esploran artikolon titolitan "Homa HDAC6 sentas valinan abundon por reguligi DNA-dama?on" en la revuo Nature.

?i tiu studo identigis novan valin-specifan sensilon, homan deacetilazon HDAC6, kaj rivelis la specifan mekanismon per kiu valina restrikto kondukas al atomtranslokigo de HDAC6, tiel plibonigante TET2-agadon kaj induktante DNA-difekton.

Interese, ?i tiu senta mekanismo estas unika al primatoj, kaj plia mekanismo-analizo rivelis ke primato HDAC6 enhavas specifan serin-ri?an glutamato-tetranektidan (SE14) ripetan domajnon kaj sentas valinan abundon tra tiu domajno. La? tumortraktado, modera valina restrikto a? kombina?o de PARP-inhibitoroj povas efike malhelpi tumorkreskon.

?i tiu studo rivelas novan mekanismon per kiu nutra streso reguligas DNA-difekton per epigeneza modifo, kaj proponas novan strategion por tumortraktado kun valin-restriktita dieto kombinita kun PARP-inhibitoroj.

Aminoacidosensiloj kutime bezonas kombini aminoacidojn por rekoni kaj respondi al ?an?oj en aminoacida koncentri?o ene kaj ekster la ?elo, por plenumi sian sentan funkcion.

Por sisteme identigi valin-devigajn proteinojn, biotinilateitaj valinsondiloj estis uzitaj por imunokoprecipitaj eksperimentoj kombinitaj kun mas-spektrometrio, kaj senanta?ju?a rastrumo de valin-devigaj proteinoj estis farita per kemia biologio.

La verkintoj trovis ke aldone al la konataj valiltRNA-sintetazoj (VARS), la deacetilazo HDAC6 montris pli fortan D-valinan ligan kapaciton komparite kun VARS. La a?toroj plue konfirmis, ke HDAC6 povas rekte ligi valinon kun afineco de Kd ≈ 2μM per izotopaj ligaj eksperimentoj, izoterma titrado kalorimetria (ITC) eksperimentoj kaj termikaj drivaj eksperimentoj. La analizo de la strukturaj trajtoj de aminoacidoj rekonitaj per sentado de proteinoj estas helpema por pli kompreni la molekulan mekanismon de la ?an?o de aminoacido abundo induktita de ?eloj. Analizante la devigajn eksperimentojn de valino-analogoj, la verkintoj trovis ke HDAC6 rekonas la karboksilan terminalon kaj flankan ?enon de valino kaj povas toleri la aminofinan modifon. Krome, en HDAC6-knoka?taj ?eloj, la reguligo de mTOR-signalpado per valina limigo ne estis signife diferenca de tiu de la kontrolgrupo, sugestante ke tiu ligado estis diferenca de la tradicia aminoacida senta signala vojo.

Por esplori la gravan domajnon kaj funkcion de HDAC6-sentanta valino. La verkintoj plue determinis ke HDAC6 ligas valinon tra ?ia SE14-domajno tra la HDAC6 detran?ita korpo-liga eksperimento. Surprize, la verkintoj trovis per homologiokomparo ke la SE14-domajno ?eestas nur en HDAC6 en primatoj. Male al primato (homa kaj simio) HDAC6, muso HDAC6 ne ligas al valino. Tiu trovo rivelas la diferencojn inter malsamaj specioj en valina indukto, sugestante ke specioevoluo ludas gravan rolon en aminoacidindukto.

Surbaze de la konkludo, ke HDAC6 rekte ligas valinon tra sia SE14-domajno, la verkintoj konjektis ke ?an?oj en la deviga forto de HDAC6 kaj valino povas influi ?ian strukturon kaj funkcion kiam la abundo de valino en ?eloj ?an?i?as. Tra serio de eksperimentoj kaj kombinita kun la literaturo pri la grava rolo de la SE14-domajno en la citoplasma reteno de HDAC6, la verkintoj trovis ke intra?ela valina manko povas indukti HDAC6-translokigon al la nukleo. La enzimaktiva regiono (DAC1 kaj DAC2) ligas al la aktiva regiono (KD-domajno) de la DNA-hidroksimetilase TET2, anta?enigante la malacetiligo de TET2, kaj tiam aktivigante ?ian enzimaktivecon. Uzante metilomikajn teknikojn kiel WGBS, ACE-Seq kaj MAB-Seq, ni plu konfirmis, ke intra?ela valina malsato povas anta?enigi aktivan DNA-malmetiligon per la signalakso HDAC6-TET2. Anta?e, la teamo de Andre Nussenzweig trovis, ke timina DNA-glikosilazo (TDG) -dependa aktiva DNA-malmetiligo rezultigis DNA-unu-fadenan dama?on sur ne?rona plibonigilo. Kombinante TET2 ChIP-Seq kun alt-trafia sekvenca teknologio END-Seq kaj ddC S1 END-Seq, ni determinis, ke valina manko anta?enigas DNA-dama?on. La DNA-difekto induktita per valina manko anka? estas dependa de la ununura fadendama?o ka?zita de TDG-detran?o de oksimetilcitozino (5fC/5caC).

Kunigitaj, la a?toroj malkovris novajn valinajn sensilojn kaj unuafoje klarigis la molekulan mekanismon per kiu valino limigas la indukton de DNA-difekto per la HDAC6-TET2-TDG-signala akso, aldonante novan dimension al la kompreno de la funkcio de aminoacida streso en ?ela sortdetermino.

Man?a limigo a? celado de aminoacida metabolo kaj sentado fari?is aldona strategio por vivplienda?o kaj kuracado de multaj malsanoj, inkluzive de kancero. Konsiderante ke valina senigo povas ka?zi DNA-difekton, la verkintoj plue esploris ?u valina restrikto ludas rolon en kancerotraktado. En kolorekta kancero ksenotransplanta tumormodelo, konvena valin-restriktita dieto (0.41% valino, w/w) signife malhelpis tumorkreskon kun pli malmultaj kromefikoj. En amba? la preventaj kaj kuracaj grupoj, la a?toroj plue pruvis, ke valina-restriktita dieto malhelpis tumorigenesis kaj progresadon uzante kolorektakan kancero PDX-modelon. En tumorprova?oj, malkreskintaj valinniveloj estis pozitive korelaciitaj kun pliigitaj HDAC6 atomtranslokigoj, 5hmC-niveloj, kaj DNA-difekto. ?ar indukti DNA-difekton estas kontra?kancera terapio, estas klinike eble bloki DNA-riparon uzante PARP-inhibitorojn. La a?toroj trovis, ke la kombina?o de valina-restriktita dieto kaj PARP-inhibitoro talazoparib signife plibonigis la kontra?tumoran efikon, provizante fortan indicon por la terapio por trakti kanceron per induktado de DNA-dama?o.

Konklude, la studo trovis, ke HDAC6 en primatoj estas nova valina senta proteino sendependa de tradiciaj sensiloj, rivelante diferencojn en valina sentado inter malsamaj specioj, indikante la gravan rolon de biologia evoluo en aminoacida sentado.

Krome, ?i tiu studo pliklarigas novan mekanismon de la interaga reguligo de nutra metabola streso, epigenetika reguligo kaj DNA-dama?o, plilar?igas la gravecon de nutra metabola streso en stresbiologio, kaj trovas, ke la kombina?o de valina-restriktita dieto kaj PARP-inhibitoroj povas esti uzata kiel nova strategio por kancero-traktado.