Mannoosi potentsiaal farmaatsiavaldkonnas koondub peamiselt mitmesse spetsiifilisesse suunda, millest m?nda on juba kliiniliselt rakendatud (n?iteks kuseteede infektsioonide ennetamine), teised aga on baasuuringute v?i varase kliinilise uuringu staadiumis. V?ljavaated v??rivad t?helepanu, kuid nende toetamiseks on vaja rohkem t?endeid. Kirjeldage selle potentsiaali j?rgmistes valdkondades:

?

1. Tunnustatud/küpsed rakendusvaldkonnad

Korduvate kuseteede infektsioonide (rUTI) ennetamine ?

Mehhanism: Mannoosi suukaudne manustamine p?hjustab selle suure kontsentratsiooni eritumist uriiniga, blokeerides konkureerivalt patogeenide, n?iteks Escherichia coli, FimH piliinadhesiinide seondumist p?ie epiteelirakkudega, takistades bakterite koloniseerimist ja uriiniga v?ljapesemist.

T?endid:

Mitmed kliinilised uuringud, n?iteks v?rdlus antibiootikumi furantoiiniga, on n?idanud, et 1,5–2 g mannoosi p?evas on Escherichia coli p?hjustatud rUTI ennetamisel naistel sama efektiivne kui madala annusega antibiootikumid ning sellel on v?iksem resistentsuse risk.

Euroopa Uroloogia Assotsiatsiooni (EAU) suunised loetlevad selle alternatiivina rUTI ennetamisele (t?endite tase: B).

Eelised: K?rge ohutus (kerged seedetrakti k?rvaltoimed), laia toimespektriga antibiootikumiresistentsuse oht puudub.

Piirangud: Kohaldatav ainult ennetamiseks ja ei asenda antibiootikume ?gedate infektsioonide ravis; M?ju mitte-Escherichia coli p?hjustatud kuseteede infektsioonidele on piiratud.

2. Uurimisj?rgus valdkonnad, millel on selge potentsiaal

Kaasasündinud glükatsioonih?ire (CDG) ravi

?

Mehhanism: M?nedel CDG alatüüpidel, n?iteks MPI-CDG-l (CDG-Ib tüüp), puudub fosfomannoosi isomeraas (PMI), mis takistab mannoos-6-fosfaadi muundumist fruktoos-6-fosfaadiks, p?hjustades mitme organi puudulikkust.

Ravi: Mannoosi suukaudne manustamine v?ib m??da hiilida PMI defektidest ja toota otse mannoos-6-fosfaati, taastades glükoproteiinide sünteesi.

Praegune olukord:

FDA on heaks kiitnud mannoosi kasutamise MPI-CDG puhul, mis on üks v?heseid ravitavaid CDG alatüüpe.

M?rkimisv??rne paranemine maksakahjustuse, hüübimish?irete ja seedetrakti sümptomite korral, kuid vajalik on eluaegne ravimite v?tmine.

Potentsiaal: uurida teiste CDG alatüüpide, n?iteks ALG-CDG, adjuvantset terapeutilist v??rtust.

Kasvajavastane immuunregulatsioon ja ravimite manustamine ???? (Aktiivne prekliiniline uuring)

?

Mehhanism:

Sihip?rane kasvaja mikrokeskkond: Kasvajaga seotud makrofaagid (TAM-id) ekspresseerivad k?rgelt mannoosi retseptoreid (MRC1) ja mannoosiga modifitseeritud ravimeid saab kasvajatesse sihip?raselt manustada.

Immuunsupressiooni reguleerimine: Mannoos inhibeerib konkureerivalt TAM-ide pinnal olevaid mannoosi retseptoreid, blokeerides nende v?imet tuvastada kasvajarakkude pinnal asuvaid mannoosglükeeritud antigeene, mis v?ib immuunsupressiooni tagasi p??rata.

Keemiaravi tundlikkuse suurendamine: Loomkatsetes v?ib mannoosi ja keemiaravi (n?iteks doksorubitsiini) kombinatsioon oluliselt p?rssida kasvaja kasvu (v?imalik, et glükoosi metabolismi h?irimise kaudu).

V?ljakutse: Inimeste efektiivsuse, optimaalse annuse ja manustamissüsteemide kohta on vaja t?iendavaid uuringuid.

Seenevastased/parasiitidevastased infektsioonid adjuvandid ??

?

Mehhanism: Patogeenid, n?iteks Candida albicans ja Plasmodium, tungivad rakkudesse peremeesorganismi mannoosi retseptorite kaudu. Mannoos v?ib blokeerida nende adhesiooni.

Uuringud:

In vitro ja loommudelites on n?idatud, et mannoos v?ib p?rssida Candida adhesiooni epiteelirakkudele.

Koosmanustamine malaariavastaste ravimitega v?ib v?hendada malaariaparasiitide nakatumise m??ra (loomkatsed).

Potentsiaal: Abiainena olemasolevate infektsioonivastaste ravimite efektiivsuse suurendamiseks ja ravimiresistentsuse v?hendamiseks.

3. T?rkavad uurimissuunad (potentsiaalselt kinnitatav)

P?letikuline soolehaigus (IBD) ja soolebarj??ri parandamine ??

?

Eeldus:

Mannoos v?ib reguleerida soolestiku mikrobiootat (soodustada kasulike bakterite kasvu) ja p?rssida patogeensete bakterite adhesiooni.

Suurendage soole limaskesta barj??rivalkude funktsiooni glükosüülimise modifitseerimise kaudu.

Praegune olukord: Loommudelitel (koliit) on teatud kaitsvad toimed, kuid inimeste uuringud puuduvad.

Autoimmuunhaiguste regulatsioon ??

?

Teooria: Ebanormaalne glükosüülimine on seotud reumatoidartriidi, luupuse ja teiste haiguste patogeneesiga. Mannoosi lisamine v?ib glükosüülimise defekte korrigeerida.

Edusammud: T?heldatud ainult rakumudelites v?i v?ga v?hestel juhtudel, ilma rangete kliiniliste uuringuteta.

Diabeedi tüsistuste ennetamine ??

?

Loogika: K?rge veresuhkur viib valkude liigse mitteensümaatilise glükeerimiseni (AGE-deni), mis p?hjustab tüsistusi. Mannoosi metabolism ei s?ltu insuliinist ega m?juta veresuhkrut v?i v?ib see konkureerivalt v?hendada AGE-de moodustumist.

T?end: Loomkatsed n?itavad, et diabeetilise nefropaatia progresseerumine aeglustub ja inimeste uuringud on valed.

4. V?ljakutsed ja piirangud

Peamised v?ljakutsed valdkonnas

Kuseteede infektsioonide ennetamine ei ole efektiivne Escherichia coli mittekuuluvate patogeenide vastu; pikaajalise ohutuse andmed on ebapiisavad (eriti neerufunktsiooni m?ju kohta).

CDG ravi on efektiivne ainult teatud alatüüpide korral; vajalik on varajane diagnoosimine ja elukestev ravi.

Kasvajaravi efektiivsus inimkehas on teadmata; suured annused v?ivad p?hjustada k?hulahtisust; keemiaravi kombineerimise toksilisuse riski tuleb hinnata

Nakkusvastaste adjuvantide ühekordse kasutamise ebapiisav efektiivsus; vajadus optimeerida kombinatsioonravi olemasolevate ravimitega

N?rk uurimus mehhanismide kohta teistes tekkivates valdkondades; kvaliteetsete kliiniliste uuringute puudumine; enamik neist j??b loommudeli staadiumisse.

5. Tuleviku arengusuund

T?ppismanustamissüsteemi arendamine: mannoosiga modifitseeritud nanokandjate v?ljat??tamine kasvaja/nakkusliku kahjustuse sihtimise parandamiseks.

Kombineeritud ravi optimeerimine: mannoosi sünergistliku toime uurimine antibiootikumide, immuunsüsteemi kontrollpunkti inhibiitorite ja seenevastaste ravimitega.

Haruldaste haiguste laiendamine: rohkemate CDG alatüüpide ja lüsosomaalsete salvestush?irete skriining, mida saab mannoosiga ravida.

Pikatoimeline ja toimeainet prolongeeritult vabastav ravimvorm: lahendab sagedase ravimite v?tmise probleemi (n?iteks igap?evane kasutamine kuseteede infektsioonide ennetamiseks).

Populatsiooni stratifitseerimise strateegia: t?ppisravim patogeeni tüübi (UTI) v?i geenimutatsiooni (CDG) alusel