Youdaoplaceholder0 1.1 Membre caché de la famille du sucre ?

En tant que substance énergétique essentielle des organismes vivants, la classification des glucides est depuis longtemps consolidée dans les manuels?: monosaccharides (comme le glucose et le fructose), oligosaccharides (comme le lactose) et polysaccharides (comme l’amidon). Cependant, la particularité du mannose réside dans sa ??double identité???: il participe non seulement au métabolisme énergétique, mais aussi à la communication cellulaire. Le mannose est largement présent à l’état libre dans la couche de pectine des agrumes et dans les parois cellulaires des algues des grands fonds. Dans le corps humain, il devient la base moléculaire de processus physiologiques clés tels que la reconnaissance immunitaire et l’adhésion cellulaire par la modification de la N-glycosylation des glycoprotéines.

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Youdaoplaceholder0 1.2 Itération cognitive des pionniers de la santé urinaire aux pionniers du cancer ?

Dès les années 1980, la communauté médicale a découvert que le mannose pouvait prévenir les infections urinaires en inhibant de manière compétitive les adhésines des bactéries pathogènes. Ce mécanisme a contribué à l'essor des ventes de produits de santé à base d'extrait de canneberge. Mais ce n'est qu'en 2018 qu'une étude phare de Cancer Research UK (CRUK) publiée dans la revue Nature a véritablement révélé ses effets anticancéreux?: dans un modèle murin de cancer du pancréas, l'ajout de 20?% de mannose à l'eau potable a réduit le taux de croissance tumorale de 40?%, et, associé à la gemcitabine, un médicament de chimiothérapie, la survie des souris a été multipliée par 2,3. Cette découverte a bouleversé l'idée re?ue selon laquelle ??tous les sucres favorisent le cancer??.

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Chapitre 2 Décoder le mécanisme anticancéreux?: trois ??serrures à sucre?? Déverrouiller la bouée de sauvetage de la tumeur

Youdaoplaceholder0 2.1 Détournement métabolique?: le ??cheval de Troie?? déguisé en glucose ?

L'? effet Warburg ? des cellules tumorales permet à leur absorption de glucose d'être dix fois supérieure à celle des cellules normales. L'équipe du CRUK a découvert, grace à la technologie de tra?age isotopique du carbone 13, que le mannose peut infiltrer les cellules cancéreuses via le même type de transporteur de glucose (GLUT1/3), dont la structure est similaire à celle du glucose. Cependant, après son entrée, il est rapidement phosphorylé par l'hexokinase en mannose-6-phosphate (M6P). Cet intermédiaire métabolique ne peut pas pénétrer la voie glycolytique, mais s'accumule dans la cellule pour former une ? barrière métabolique ?, entra?nant l'obstruction de la synthèse d'ATP et l'explosion des espèces réactives de l'oxygène (ERO), déclenchant ainsi l'apoptose des cellules cancéreuses (Figure 1).

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Youdaoplaceholder0 2.2 Régulation épigénétique : réécrire le ? code mémoire ? des cellules cancéreuses ?

En 2023, une équipe de recherche en métabolisme cellulaire de l'Université Fudan a révélé que le mannose pouvait agir comme un ??éditeur d'épigénome??. Dans le modèle d'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC), le traitement au mannose a significativement réduit le niveau d'acétylation du site d'histone H3K27, inhibant ainsi les activités transcriptionnelles des oncogènes MYC et KRAS. Plus étonnant encore, cet effet de reprogrammation apparent persiste?: même après l'arrêt du traitement, les cellules cancéreuses conservent une faible invasion, ouvrant ainsi la voie à de nouvelles pistes de traitement radical.

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Youdaoplaceholder0 2.3 Remodelage du microenvironnement immunitaire?: arracher le ??masque enrobé de sucre?? de PD-L1

La même équipe a découvert, dans des études ultérieures, que le mannose pouvait déjouer le mécanisme d'échappement immunitaire des tumeurs en interférant avec la modification de la glycosylation du ligand de mort cellulaire programmée 1 (PD-L1). L'analyse par spectrométrie de masse a révélé que le mannose inhibait la N-glycosylation de l'asparagine en position 192 de la protéine PD-L1, ce qui l'empêchait de se replier correctement et de s'ancrer à la membrane cellulaire. PD-L1, qui perd la protection du ? bouclier sucrier ?, est marqué par l'ubiquitine ligase E3 FBXW41 et dégradé par le protéasome. Chez la souris atteinte de mélanome, l'association de mannose et d'anticorps anti-PD-1 a augmenté le taux de régression tumorale complète de 28 % à 79 % (Figure 2).

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Chapitre 3 Des modèles animaux aux essais cliniques humains?: la route épineuse de la médecine translationnelle

Youdaoplaceholder0 3.1 Avancées et limites de la recherche préclinique ?

Dans le modèle de cancer du pancréas CRUK, bien que la monothérapie par mannose ait retardé la progression tumorale, elle n'a pas permis d'obtenir une rémission complète. Cependant, associée à la chimiothérapie FOLFIRINOX, la survie médiane des souris a été prolongée de 42 à 98 jours, sans augmentation de la toxicité. Ce résultat a été reproduit dans le modèle de cancer du sein triple négatif au MD Anderson Cancer Center?: le mannose a augmenté le taux de suppression tumorale du paclitaxel de 45?% à 72?%. Cependant, les chercheurs ont également constaté qu'environ 15?% des tumeurs ne répondaient pas au mannose. Des analyses plus poussées ont révélé que ces cellules pharmacorésistantes exprimaient fortement la mannose-phosphate isomérase (PMI), capable de convertir le M6P en fructose-6-phosphate et de se reconnecter à la voie glycolytique.

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Youdaoplaceholder0 3.2 Une aube prudente d'essais humains ?

Le premier essai clinique de phase I sur le mannose, lancé en 2022 (NCT05220739), a inclus 32 patients atteints de tumeurs solides avancées. Dans le groupe recevant 5 g de mannose par voie orale quotidienne, les taux d'ADN tumoral circulant (ADNtc) ont diminué de plus de 50 % chez 8 patients, dont 31 % pour un patient atteint d'un cancer du pancréas. Cependant, lorsque la dose est passée à 10 g, une diarrhée de grade III est apparue chez 3 patients, ce qui suggère la nécessité d'optimiser la stratégie d'administration. Des préparations intraveineuses de mannose utilisant la technologie d'encapsulation de nanoliposomes sont actuellement en cours de développement. Les données précliniques montrent que leur efficacité d'administration ciblée sur la tumeur atteint 78 % et que leur toxicité est significativement réduite.

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Chapitre 4 Transformation industrielle et controverse?: les véritables défis de la révolution sucrée

Youdaoplaceholder0 4.1 La biologie synthétique résout le casse-tête de la production de masse

Le mannose extrait naturellement est co?teux (environ 100 ￡ par kilogramme)

1200

Il est difficile de répondre aux besoins en doses anticancéreuses (quotidiennes)

L’approche consiste à augmenter la production pour

Le co?t a chuté à 1?200?￡, ce qui rend difficile l'atteinte de la dose anticancéreuse requise (10 à 20?g par jour). Le géant de la biologie synthétique GinkgoBioworks a augmenté le rendement à 30?g/L et réduit le co?t à 50?￡/kg en modifiant la voie de la mannose-1-guanosine phosphate transférase (MPG) d'Escherichia coli. Des technologies plus avancées, telles que les bactéries modifiées Saccharomyces cerevisiae modifiées par CRISPR-Cas9, ont permis de produire de manière stable du mannose de haute pureté lors d'une fermentation continue.

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Youdaoplaceholder0 4.2 Le jeu entre le battage médiatique commercial et l'éthique scientifique ?

Avec la popularité croissante du concept de ??sucre anticancéreux??, des centaines de produits de santé à base de mannose, présentés comme des ??traitements auxiliaires contre les tumeurs??, ont fait leur apparition sur la plateforme Amazon, avec des prix jusqu'à dix fois supérieurs. En 2023, la FDA américaine a adressé des avertissements à 23 entreprises, soulignant que ??les compléments alimentaires ne doivent pas prétendre avoir des effets thérapeutiques sur les maladies??. Les scientifiques craignent que la prise aveugle de fortes doses de mannose puisse perturber la flore intestinale. Des expériences animales ont montré qu'une consommation à long terme entra?ne une diminution de 80?% de la quantité de Faecalibacterium prausnitzii et une multiplication par cinq de Fusobacterium nucleatum. Ce dernier est étroitement lié à la progression du cancer colorectal.

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Chapitre cinq Perspectives d'avenir?: Le vaste océan de médicaments à base de glycogène

Youdaoplaceholder0 5.1 La révolution glycolique en médecine de précision ?

Des stratégies thérapeutiques individualisées, basées sur l'hétérogénéité métabolique tumorale, émergent. Le modèle ? Mannose Sensitivity Score ? (MSS), développé par le Broad Institute aux états-Unis, permet de prédire la probabilité de réponse des patients au mannose en détectant le niveau d'expression de GLUT1, l'activité hexokinase et le statut mutationnel du gène PMI dans les tissus tumoraux. Dans le cadre des essais cliniques de phase II, les patients atteints d'un cancer du pancréas présentant un score MSS ≥ 75 % seront prioritaires afin d'améliorer le taux de réponse au traitement.

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Youdaoplaceholder0 5.2 Fusion transfrontalière de médicaments d'ingénierie du sucre ?

La recherche de pointe ne se contente plus de la seule application du mannose naturel. L'équipe du MIT a con?u un conjugué ??mannose-paclitaxel??, qui exploite la forte absorption du mannose par les cellules tumorales pour administrer de manière ciblée des médicaments de chimiothérapie. Dans des modèles de cancer du sein, l'efficacité tumorale de ce conjugué était trois fois supérieure à celle du paclitaxel traditionnel, et sa cardiotoxicité a été réduite de 60?%. Une autre avancée majeure provient de l'Université Jiao Tong de Shanghai?: en associant le mannose au photosensibilisateur Ce6, une ??thérapie photodynamique à base de sucre?? activable par la lumière proche infrarouge a été développée, démontrant un potentiel pour l'ablation des tumeurs profondes.

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Conclusion?: La ??molécule sucrée?? réécrit les règles de la lutte contre le cancer

L'aventure anticancéreuse du mannose est une brillante étincelle née de la rencontre entre la science fondamentale et les besoins cliniques. De l'intervention métabolique à la régulation immunitaire, de la monothérapie aux traitements combinés, cette molécule de sucre détruit les défenses tumorales grace à des stratégies d'attaque multidimensionnelles. Bien que la commercialisation se heurte encore à des défis tels que l'optimisation des doses, les mécanismes de résistance aux médicaments et les normes réglementaires, la communauté scientifique fonde de grands espoirs sur ce médicament. Comme l'a déclaré le lauréat du prix Nobel James Watson?: ??L'essence du cancer réside dans les troubles génomiques, et le mannose nous enseigne qu'une intervention métabolique peut rétablir l'ordre.?? Portée par la double dynamique de la médecine de précision et de la biologie synthétique, cette ??douce révolution?? pourrait ouvrir une nouvelle ère dans le traitement du cancer.