Is iad aimínaigéid na comhpháirteanna bunúsacha de phróitéiní agus de chomhpháirteanna tábhachtacha fíocháin daonna, ag imirt ról trasdul comhartha cille, rialáil ghníomhaíocht einsím, feidhm imdhíonachta agus feidhmeanna fiseolaíocha eile.

Is minic a athraíonn flúirse aimínaigéid i gcealla i stáit éagsúla fiseolaíocha agus paiteolaíocha. Dá bhrí sin, is fadhb eolaíoch thábhachtach de strus meitibileach agus cinniúint cille é an chaoi a mothaíonn an comhlacht an t-athrú ar leibhéal aimínaigéad agus a dhéanann sé freagra oiriúnaitheach.

Tá dlúthbhaint ag braiteadh aimínaigéad neamhghnácha le hailse, diaibéiteas, galair neurodegenerative agus próiseas aosaithe. Dá bhrí sin, féadfaidh iniúchadh a dhéanamh ar mheicníocht mhóilíneach ionduchtaithe aimínaigéad neamhghnácha sprioc nua a sholáthar chun galair meitibileach agus ailse a chosc nó a chóireáil. Tá ról tábhachtach ag Valine, mar aimínaigéad slabhra brainseach riachtanach, i sintéis próitéin, néar-iompraíocht, agus dul chun cinn leoicéime. Mar sin féin, ní léir meicníocht agus feidhm braite ceallacha valine.

Ar an 20 Samhain, 2024, d'fhoilsigh foireann Wang Ping ó Scoil an Leighis Ollscoil Tongji / 10ú Ospidéal Daoine Cleamhnaithe páipéar taighde dar teideal "Human HDAC6 senses valine abundancy to regulation DNA damage" san iris Nature.

D’aithin an staidéar seo braiteoir úr-shonrach valine, deacetylase daonna HDAC6, agus léirigh sé an sainmheicníocht trína n-eascraíonn srianadh valine go traslonnú núicléach HDAC6, rud a chuireann feabhas ar ghníomhaíocht TET2 agus go n-eascraíonn damáiste DNA.

Is díol spéise é go bhfuil an mheicníocht braite seo uathúil do phríomhaigh, agus léirigh anailís mheicníochta bhreise go bhfuil fearann ??athfhillteach sonrach glútamate-teitranectide (SE14) ar leith saibhir i serine-saibhir (SE14) agus braite flúirse valine tríd an bhfearann ??seo. Maidir le cóireáil siadaí, féadfaidh srianadh measartha valine nó teaglaim de choscóirí PARP bac a chur go héifeachtach ar fhás siadaí.

Nochtann an staidéar seo meicníocht nua trína rialaíonn strus cothaitheach damáiste DNA trí mhodhnú epigenetic, agus molann sé straitéis nua do chóireáil siadaí le aiste bia valine-srianta in éineacht le coscairí PARP.

De ghnáth ní mór do bhraiteoirí aimínaigéad aimínaigéid a chomhcheangal chun athruithe i dtiúchan aimínaigéad laistigh agus lasmuigh den chill a aithint agus freagairt dóibh, chun a bhfeidhm braite a chomhlíonadh.

D'fhonn próitéiní ceangailteach valine a aithint go córasach, baineadh úsáid as tóireadóirí valine biotinylated le haghaidh turgnaimh imdhíon-réamhshocraithe in éineacht le mais-speictriméadracht, agus rinne an bhitheolaíocht cheimiceach scagadh neamhchlaonta ar phróitéiní ceangailteach valine.

Fuair ????na húdair amach, i dteannta leis na sintéisí valyl tRNA (VARS) ar a dtugtar, léirigh an deacetylase HDAC6 cumas ceangailteach D-valine níos láidre i gcomparáid le VARS. Dhearbhaigh na húdair freisin gur féidir le HDAC6 valine a cheangal go díreach le cleamhnas Kd ≈ 2μM trí thurgnaimh cheangail iseatóp, turgnaimh calraiméadrachta toirtmheasctha isiteirmeach (ITC) agus turgnaimh srutha teirmeach. Tá an anailís ar shaintréithe struchtúracha na n-aimínaigéad a aithnítear trí phróitéiní braite ina chuidiú chun meicníocht mhóilíneach an athraithe ar fhlúirse aimínaigéad a tharlódh de bharr cealla a thuiscint tuilleadh. Trí anailís a dhéanamh ar na turgnaimh cheangailteach ar analógacha valine, fuair na húdair amach go n-aithníonn HDAC6 críochfort carboxyl agus slabhra taobh valine agus gur féidir leis an modhnú teirminéil aimín a fhulaingt. Ina theannta sin, i gcealla cnagála HDAC6, ní raibh difríocht shuntasach idir rialáil cosán comharthaíochta mTOR trí shrianadh valine agus rialáil an ghrúpa rialaithe, rud a thugann le tuiscint go raibh an ceangal seo difriúil ón gcosán comharthaíochta braite aimínaigéad traidisiúnta.

Chun iniúchadh a dhéanamh ar an bhfearann ????agus an fheidhm thábhachtach atá ag valine braite HDAC6. Chinn na húdair freisin go nascann HDAC6 valine trína bhfearann ??SE14 trí thurgnamh teasctha coirp teasctha HDAC6. Is ionadh é, fuair na húdair amach trí chomparáid homaleolaíochta nach bhfuil an fearann ??SE14 i láthair ach in HDAC6 i bpríomhaigh. Murab ionann agus príomháidh (duine agus moncaí) HDAC6, ní cheanglaíonn luch HDAC6 le valine. Léiríonn an toradh seo na difríochtaí idir speicis éagsúla in ionduchtú valine, rud a thugann le tuiscint go bhfuil ról tábhachtach ag éabhlóid speiceas in ionduchtú aimínaigéad.

Bunaithe ar an gconclúid go nascann HDAC6 valine go díreach trína fhearann ??SE14, rinne na húdair tuairimíocht go bhféadfadh athruithe ar neart ceangailteach HDAC6 agus valine cur isteach ar a struchtúr agus ar a fheidhm nuair a athraíonn an flúirse valine i gcealla. Trí shraith turgnaimh agus in éineacht leis an litríocht ar ról tábhachtach an fhearainn SE14 i gcoimeád cíteaplasma HDAC6, fuair na húdair amach gur féidir le heasnamh valine intracellular traslonnú HDAC6 chuig an núicléas a spreagadh. Ceanglaíonn an réigiún gníomhach einsím (DAC1 agus DAC2) leis an réigiún gníomhach (fearann ????CD) den DNA hydroxymethylase TET2, ag cur chun cinn deacetylation TET2, agus ansin a ghníomhaíocht einsím a ghníomhachtú. Ag baint úsáide as teicníochtaí meitileomaíochta mar WGBS, ACE-Seq agus MAB-Seq, dheimhnigh muid freisin gur féidir leis an ocras valine intracellular dímheitiliú DNA gníomhach a chur chun cinn tríd an ais comhartha HDAC6-TET2. Roimhe seo, fuair foireann Andre Nussenzweig amach go raibh demethylation DNA thymine DNA glycosylase (TDG) -dependent gníomhach DNA mar thoradh ar damáiste DNA aon-snáithe ar feabhsaitheoir neuronal. Trí TET2 ChIP-Seq a chomhcheangal le teicneolaíocht seicheamhaithe ard-tréchuir END-Seq agus ddC S1 END-Seq, chinneamar go gcuireann easnamh valine damáiste DNA chun cinn. Tá an damáiste DNA a tharlódh de bharr easnamh valine ag brath freisin ar an damáiste do shnáithe amháin a dhéantar mar gheall ar mhúchadh TDG ocsamethylcytosine (5fC/5caC).

Nuair a chuirtear le chéile iad, d’aimsigh na húdair braiteoirí valine úrscéal agus den chéad uair léirigh siad an mheicníocht mhóilíneach trína gcuireann valine teorainn le hionduchtú damáiste DNA tríd an ais comharthaíochta HDAC6-TET2-TDG, ag cur gné nua leis an tuiscint ar fheidhm strus aimínaigéad i gcinneadh cinniúint cille.

Tá srianadh nó díriú ar mheitibileacht aimínaigéad agus braite mar straitéis bhreise chun go leor galair a shíneadh agus a chóireáil, lena n-áirítear ailse. ós rud é go bhféadfadh díothacht valine damáiste DNA a chothú, rinne na húdair imscrúdú breise an bhfuil ról ag srianadh valine i gcóireáil ailse. I múnla meall xenograft ailse cholaireicteach, chuir aiste bia cuí srianta valine (0.41% valine, w/w) bac suntasach ar fhás siadaí le níos lú fo-iarmhairtí. Sna grúpaí coiscthe agus cóireála araon, léirigh na húdair freisin go raibh bac ar aiste bia valine-srianta tumorigenesis agus dul chun cinn ag baint úsáide as samhail PDX ailse cholaireicteach. I samplaí siadaí, comhghaolaíodh leibhéil valine laghdaithe go dearfach le haistriúcháin núicléacha HDAC6 méadaithe, leibhéil 5hmC, agus damáiste DNA. ós rud é gur teiripe frith-ailse é damáiste DNA a spreagadh, is féidir go cliniciúil bac a chur ar dheisiú DNA trí úsáid a bhaint as coscairí PARP. Fuair ????na húdair amach gur chuir an meascán d'aiste bia srianta valine agus inhibitor PARP talazoparib go mór leis an éifeacht antitumor, ag soláthar fianaise láidir don teiripe chun ailse a chóireáil trí dhamáiste DNA a spreagadh.

Mar fhocal scoir, fuair an staidéar go bhfuil HDAC6 i primates ina phróitéin braite valine úrscéal neamhspleách ar bhraiteoirí traidisiúnta, ag nochtadh difríochtaí i braite valine i measc speiceas éagsúla, rud a léiríonn an ról tábhachtach atá ag éabhlóid bhitheolaíoch i braite aimínaigéad.

Ina theannta sin, léiríonn an staidéar seo meicníocht nua de rialáil idirghníomhach strus meitibileach cothaitheach, rialáil epigenetic agus damáiste DNA, leathnaíonn sé an tábhacht a bhaineann le strus meitibileach cothaitheach i mbitheolaíocht struis, agus aimsíonn sé gur féidir an meascán d'aiste bia srianta valine agus coscairí PARP a úsáid mar straitéis nua le haghaidh cóireáil ailse.