Youdaoplaceholder0 1.1 Membro oculto da familia do azucre

Como substancia enerxética fundamental dos organismos vivos, o sistema de clasificación dos carbohidratos leva tempo consolidado nos libros de texto: monosacáridos (como a glicosa e a frutosa), oligosacáridos (como a lactosa) e polisacáridos (como o amidón). Non obstante, a particularidade da manosa reside na súa "dobre identidade": non só participa no metabolismo enerxético, senón tamén é un "carácter de contrasinal" para a comunicación celular. A manosa está amplamente presente en estado libre na capa de pectina dos cítricos e nas paredes celulares das algas das profundidades mari?as. No corpo humano, convértese na base molecular de procesos fisiolóxicos clave, como o reco?ecemento inmunitario e a adhesión celular a través da modificación da glicosilación por enlace N das glicoproteínas.

?

Youdaoplaceholder0 1.2 Iteración cognitiva desde a saúde urinaria ata os pioneiros do cancro

Xa na década de 1980, a comunidade médica descubriu que a manosa podía previr as infeccións do tracto urinario ao inhibir competitivamente as adhesinas das bacterias patóxenas. Este mecanismo deu lugar ás vendas exorbitantes de produtos sanitarios con extracto de arando. Pero non foi ata 2018 que un estudo histórico de Cancer Research UK (CRUK) na revista Nature realmente levantou o veo sobre os seus esforzos contra o cancro: nun modelo murino de cancro de páncreas, engadir un 20 % de manosa á auga potable reduciu a taxa de crecemento tumoral nun 40 % e, cando se combinou co fármaco quimioterapéutico xemcitabina, o período de supervivencia dos ratos prolongouse en 2,3 veces. Este descubrimento anulou a percepción convencional de que "todos os azucres promoven o cancro".

?

Capítulo 2 de Youdaoplaceholder0 Descifrando o mecanismo anticanceríxeno: Tres "cadeados de azucre" Abren a li?a de vida do tumor

Youdaoplaceholder0 2.1 Secuestro metabólico: o "cabalo de Troia" disfrazado de glicosa

O "efecto Warburg" das células tumorais permite que a súa captación de glicosa sexa dez veces maior que a das células normais. O equipo do CRUK descubriu mediante a tecnoloxía de rastrexo de isótopos de carbono-13 que a manosa pode infiltrarse nas células cancerosas a través do mesmo tipo de transportador de glicosa (GLUT1/3) cunha estrutura similar á da glicosa. Non obstante, despois de entrar, é fosforilada rapidamente pola hexoquinase a manosa-6-fosfato (M6P). Este intermediario metabólico non pode entrar na vía glicolítica, senón que se acumula dentro da célula para formar unha "barreira metabólica", o que leva á obstrución da síntese de ATP e á explosión de especies reactivas de osíxeno (ROS), o que finalmente desencadea a apoptose das células cancerosas (Figura 1).

?

Youdaoplaceholder0 2.2 Regulación epixenética: Reescribindo o "código de memoria" das células cancerosas

En 2023, un equipo de investigación da Universidade de Fudan en Metabolismo Celular revelou ademais que a manosa pode actuar como un "editor do epixenoma". No modelo de adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC), o tratamento con manosa reduciu significativamente o nivel de acetilación do sitio da histona H3K27, o que resultou na inhibición das actividades transcricionais dos oncoxenes MYC e KRAS. Aínda máis sorprendente, este aparente efecto de reprogramación é persistente: mesmo cando se interrompe a administración de fármacos, as células cancerosas aínda mante?en unha baixa invasividade, o que proporciona novas ideas para un tratamento radical.

?

Youdaoplaceholder0 2.3 Remodelación do microambiente inmunitario: Arrancando o "disfrace azucrado" de PD-L1

O mesmo equipo descubriu en estudos posteriores que a manosa pode romper o mecanismo de escape inmunitario dos tumores ao interferir coa modificación da glicosilación do ligando de morte programada 1 (PD-L1). A análise por espectrometría de masas revelou que a manosa inhibía a N-glicosilación da asparaxina na posición 192 da proteína PD-L1, o que resultaba na súa incapacidade para pregarse correctamente e ancorarse na membrana celular. A PD-L1, que perde a protección do "escudo de azucre", está marcada pola ubiquitina ligase E3 FBXW41 e degradada polo proteasoma. En ratos con melanoma, a combinación de manosa e anticorpos anti-PD-1 aumentou a taxa de regresión tumoral completa do 28 % ao 79 % (Figura 2).

?

Youdaoplaceholder0 Capítulo 3 Dos modelos animais aos ensaios clínicos humanos: o espi?ento cami?o da medicina traslacional

Youdaoplaceholder0 3.1 Avances e limitacións da investigación preclínica

No modelo de cancro de páncreas CRUK, aínda que a monoterapia con manosa atrasou a progresión tumoral, non conseguiu a remisión completa. Non obstante, cando se combinou co réxime de quimioterapia FOLFIRINOX, o tempo medio de supervivencia dos ratos prolongouse de 42 días a 98 días e non houbo un aumento da toxicidade. Este resultado reproduciuse no modelo de cancro de mama triplo negativo no MD Anderson Cancer Center: a manosa aumentou a taxa de supresión tumoral do paclitaxel do 45 % ao 72 %. Non obstante, os investigadores tamén descubriron que aproximadamente o 15 % dos tumores non respondían á manosa. Unha análise posterior revelou que estas células resistentes aos fármacos expresaban en gran medida a manosa-fosfato isomerase (PMI), que podía converter a M6P en frutosa-6-fosfato e reconectar coa vía glicolítica.

?

Youdaoplaceholder0 3.2 Un amencer cauteloso de probas humanas

O primeiro ensaio clínico de fase I da manosa, iniciado en 2022 (NCT05220739), incluíu 32 pacientes con tumores sólidos avanzados. No grupo de dose de administración oral diaria de 5 g de manosa, os niveis de ADN tumoral circulante (ctDNA) de 8 pacientes diminuíron en máis do 50 %, entre os cales o volume de metástases hepáticas nun paciente con cancro de páncreas diminuíu nun 31 %. Non obstante, cando a dose subiu a 10 g, produciuse diarrea de grao III en 3 pacientes, o que suxire que é necesario optimizar a estratexia de administración. Na actualidade, están en desenvolvemento preparacións intravenosas de manosa mediante tecnoloxía de encapsulación de nanoliposomas. Os datos preclínicos mostran que a súa eficiencia de administración dirixida ao tumor alcanza o 78 % e a súa toxicidade redúcese significativamente.

?

Capítulo 4 Transformación industrial e controversia: os verdadeiros desafíos da doce revolución

Youdaoplaceholder0 4.1 A bioloxía sintética resolve o crebacabezas da produción en masa

A manosa extraída de forma natural é cara (aproximadamente por quilogramo)

1200

é difícil cumprir cos requisitos de dose anticanceríxena (diaria)

O enfoque é aumentar a produción a

O custo baixou a 1200), o que dificulta cumprir co requisito da dose anticanceríxena (10-20 g ao día). O xigante da bioloxía sintética GinkgoBioworks aumentou o rendemento a 30 g/L e reduciu o custo a 50/kg modificando a vía da manosa-1-guanosina fosfato transferase (MPG) de Escherichia coli. Tecnoloxías máis avanzadas, como a bacteria modificada Saccharomyces cerevisiae editada con CRISPR-Cas9, puideron producir de forma estable manosa de alta pureza durante a fermentación continua.

?

Youdaoplaceholder0 4.2 O xogo entre o furor empresarial e a ética científica

Coa popularización do concepto de "azucre anticanceríxeno", apareceron na plataforma de Amazon centos de produtos sanitarios con manosa que afirman ser "tratamentos auxiliares para tumores", con sobreprezos de ata dez veces maiores. En 2023, a FDA dos Estados Unidos emitiu cartas de advertencia a 23 empresas, facendo fincapé en que "os suplementos dietéticos non deben afirmar ter efectos terapéuticos sobre as enfermidades". Os científicos están preocupados de que tomar cegamente doses elevadas de manosa poida perturbar a flora intestinal: experimentos con animais demostraron que a inxesta a longo prazo leva a unha diminución do 80?% na abundancia de Faecalibacterium prausnitzii e a un aumento quíntuplo de Fusobacterium nucleatum. Isto último está estreitamente relacionado coa progresión do cancro colorrectal.

?

Youdaoplaceholder0 Capítulo cinco Perspectivas de futuro: O vasto océano de fármacos baseados en glicóxeno

Youdaoplaceholder0 5.1 A revolución glicólica na medicina de precisión

Están a xurdir estratexias de tratamento individualizadas baseadas na heteroxeneidade metabólica tumoral. O modelo "Mannose Sensitivity Score" (MSS) desenvolvido polo Broad Institute nos Estados Unidos pode predicir a probabilidade de resposta dos pacientes á manosa detectando o nivel de expresión de GLUT1, a actividade da hexoquinase e o estado da mutación do PMI nos tecidos tumorais. No dese?o dos ensaios clínicos de fase II, os pacientes con cancro de páncreas cunha puntuación MSS de ≥75 % terán prioridade para a súa inclusión para mellorar a taxa de resposta ao tratamento.

?

Youdaoplaceholder0 5.2 Fusión transfronteiriza de azucre Fármacos de enxe?aría

A investigación de vangarda xa non se conforma coa única aplicación da manosa natural. O equipo do MIT dese?ou un conxugado de "manosa-paclitaxel", que aproveita a alta absorción de manosa polas células tumorais para lograr a administración dirixida de fármacos de quimioterapia. En modelos de cancro de mama, a eficacia tumoral deste conxugado foi tres veces maior que a do paclitaxel tradicional, e a súa cardiotoxicidade reduciuse nun 60 %. Outro avance provén da Universidade Jiao Tong de Shanghai: ao combinar a manosa co fotosensibilizador Ce6, desenvolveuse unha "terapia fotodinámica baseada en azucre" que pode activarse mediante luz infravermella próxima, o que demostra o seu potencial na ablación profunda de tumores.

?

Conclusión de Youdaoplaceholder0: A "molécula doce" que reescribe as regras anticanceríxenas

A viaxe anticanceríxena da manosa é unha faísca brillante provocada pola colisión da ciencia básica e as necesidades clínicas. Desde a intervención metabólica ata a regulación inmunitaria, desde a monoterapia ata os réximes combinados, esta molécula de azucre está a romper a li?a de defensa tumoral con estratexias de ataque multidimensionais. Aínda que a vía da comercialización aínda se enfronta a desafíos como a optimización da dose, os mecanismos de resistencia aos fármacos e as normas reguladoras, a comunidade científica ten grandes esperanzas nela; como dixo o premio Nobel James Watson: "A esencia do cancro é o trastorno xenómico, e a manoglicosa ensínanos que a intervención metabólica pode restaurar a orde". Impulsada polas rodas duplas da medicina de precisión e a bioloxía sintética, esta "doce revolución" pode marcar o comezo dunha nova era no tratamento do cancro.