Youdaoplaceholder0 1.1 Skriveni ?lan obitelji ?e?era

Kao temeljna energetska tvar ?ivih organizama, klasifikacijski sustav ugljikohidrata odavno je u?vr??en u ud?benicima: monosaharidi (poput glukoze i fruktoze), oligosaharidi (poput laktoze) i polisaharidi (poput ?kroba). Me?utim, posebnost manoze le?i u njenom "dvostrukom identitetu" - ona nije samo sudionik u energetskom metabolizmu, ve? i "lozinka" za stani?nu komunikaciju. Manoza je ?iroko prisutna u slobodnom stanju u pektinskom sloju agruma i stani?nim stijenkama dubokomorskih algi. U ljudskom tijelu postaje molekularna osnova klju?nih fiziolo?kih procesa poput imunolo?kog prepoznavanja i stani?ne adhezije putem modifikacije N-veze glikozilacijom glikoproteina.

?

Youdaoplaceholder0 1.2 Kognitivna iteracija od zdravlja mokra?nog sustava do pionira raka

Ve? 1980-ih, medicinska zajednica otkrila je da manoza mo?e sprije?iti infekcije mokra?nog sustava kompetitivnim inhibiranjem adhezina patogenih bakterija. Ovaj mehanizam doveo je do velike prodaje zdravstvenih proizvoda od ekstrakta brusnice. No, tek je 2018. godine zna?ajna studija organizacije Cancer Research UK (CRUK) u ?asopisu Nature doista otkrila njihove napore u borbi protiv raka: U mi?jem modelu raka gu?tera?e, dodavanje 20% manoze u vodu za pi?e smanjilo je stopu rasta tumora za 40%, a u kombinaciji s kemoterapijskim lijekom gemcitabinom, razdoblje pre?ivljavanja mi?eva produljeno je za 2,3 puta. Ovo otkri?e preokrenulo je konvencionalnu percepciju da "svi ?e?eri poti?u rak".

?

Youdaoplaceholder0 Poglavlje 2 De?ifriranje mehanizma protiv raka: Tri "?e?erne brave" otklju?avaju spas tumora

Youdaoplaceholder0 2.1 Metaboli?ka otmica: "Trojanski konj" preru?en u glukozu

"Warburgov efekt" tumorskih stanica omogu?uje im deset puta ve?u apsorpciju glukoze nego u normalnim stanicama. Tim CRUK-a otkrio je tehnologijom pra?enja izotopa ugljika-13 da manoza mo?e infiltrirati stanice raka putem iste vrste transportera glukoze (GLUT1/3) sa strukturom sli?nom onoj glukoze. Me?utim, nakon ulaska, heksokinaza je brzo fosforilira u manoza-6-fosfat (M6P). Ovaj metaboli?ki me?uprodukt ne mo?e u?i u glikoliti?ki put, ve? se nakuplja unutar stanice i stvara "metaboli?ku barijeru", ?to dovodi do opstrukcije sinteze ATP-a i naleta reaktivnih vrsta kisika (ROS), ?to u kona?nici pokre?e apoptozu stanica raka (Slika 1).

?

Youdaoplaceholder0 2.2 Epigenetska regulacija: Prepisivanje "memorijskog koda" stanica raka

Godine 2023., istra?iva?ki tim sa Sveu?ili?ta Fudan u podru?ju stani?nog metabolizma dodatno je otkrio da manoza mo?e djelovati kao "epigenomski urednik". U modelu adenokarcinoma gu?tera?e (PDAC), tretman manozom zna?ajno je smanjio razinu acetilacije histonskog mjesta H3K27, ?to je rezultiralo inhibicijom transkripcijskih aktivnosti onkogena MYC i KRAS. Jo? je iznena?uju?e da je ovaj o?iti u?inak reprogramiranja trajan - ?ak i kada se prekine primjena lijekova, stanice raka i dalje odr?avaju nisku invazivnost, pru?aju?i nove ideje za radikalno lije?enje.

?

Youdaoplaceholder0 2.3 Preoblikovanje imunolo?kog mikrookru?enja: Skidanje "zasla?ene maske" PD-L1

Isti tim je u kasnijim studijama otkrio da manoza mo?e razbiti mehanizam imunolo?kog bijega tumora ometanjem modifikacije glikozilacije liganda programirane smrti 1 (PD-L1). Analiza masene spektrometrije otkrila je da manoza inhibira N-glikozilaciju asparagina na polo?aju 192 proteina PD-L1, ?to rezultira njegovom nemogu?no??u pravilnog savijanja i usidravanja na stani?nu membranu. PD-L1, koji gubi za?titu "?e?ernog ?tita", ozna?en je E3 ubikvitin ligazom FBXW41 i razgra?uje se proteasomom. Kod mi?eva s melanomom, kombinacija manoze i anti-PD-1 antitijela pove?ala je potpunu stopu regresije tumora s 28% na 79% (Slika 2).

?

Youdaoplaceholder0 Poglavlje 3 Od ?ivotinjskih modela do klini?kih ispitivanja na ljudima: Trnovit put translacijske medicine

Youdaoplaceholder0 3.1 Proboji i ograni?enja predklini?kih istra?ivanja

U modelu raka gu?tera?e CRUK, iako je monoterapija manozom odgodila napredovanje tumora, nije uspjela posti?i potpunu remisiju. Me?utim, kada se kombinirala s kemoterapijskim re?imom FOLFIRINOX, medijan pre?ivljavanja mi?eva produljen je s 42 dana na 98 dana, a nije do?lo do pove?anja toksi?nosti. Ovaj rezultat reproduciran je u modelu trostruko negativnog raka dojke u MD Anderson Cancer Centeru: manoza je pove?ala stopu supresije tumora paklitakselom s 45% na 72%. Me?utim, istra?iva?i su tako?er otkrili da pribli?no 15% tumora nije reagiralo na manozu. Daljnja analiza otkrila je da te stanice otporne na lijekove visoko eksprimiraju manoza-fosfat izomerazu (PMI), koja mo?e pretvoriti M6P u fruktoza-6-fosfat i ponovno se povezati s glikoliti?kim putem.

?

Youdaoplaceholder0 3.2 Oprezni po?etak ljudskih ispitivanja

Prvo klini?ko ispitivanje faze I manoze zapo?eto 2022. (NCT05220739) obuhvatilo je 32 pacijenta s uznapredovalim solidnim tumorima. U skupini s dnevnom oralnom primjenom 5 g manoze, razine cirkuliraju?e tumorske DNA (ctDNA) kod 8 pacijenata smanjile su se za vi?e od 50%, me?u kojima se volumen metastaza na jetri kod jednog pacijenta s rakom gu?tera?e smanjio za 31%. Me?utim, kada se doza popela na 10 g, kod 3 pacijenta pojavio se proljev III. stupnja, ?to sugerira da je potrebno optimizirati strategiju primjene. Trenutno su u razvoju intravenski pripravci manoze kori?tenjem tehnologije enkapsulacije nano-liposoma. Predklini?ki podaci pokazuju da njihova u?inkovitost ciljane isporuke na tumor dose?e 78%, a njihova toksi?nost je zna?ajno smanjena.

?

Youdaoplaceholder0 Poglavlje 4 Industrijska transformacija i kontroverze: Pravi izazovi slatke revolucije

Youdaoplaceholder0 4.1 Sintetska biologija rje?ava zagonetku masovne proizvodnje

Prirodno ekstrahirana manoza je skupa (otprilike po kilogramu)

1200

Te?ko je zadovoljiti potrebne doze lijeka protiv raka (dnevne)

Pristup je pove?ati proizvodnju na

Tro?ak je pao na 1200), ?to je te?ko zadovoljiti zahtjev za dozom protiv raka (10-20 g dnevno). Div sintetske biologije GinkgoBioworks pove?ao je prinos na 30 g/L i smanjio tro?ak na 50/kg modificiranjem puta manoza-1-gvanozin fosfat transferaze (MPG) Escherichia coli. Naprednije tehnologije poput CRISPR-Cas9-ure?enih bakterija Saccharomyces cerevisiae uspjele su stabilno proizvoditi manozu visoke ?isto?e tijekom kontinuirane fermentacije.

?

Youdaoplaceholder0 4.2 Igra izme?u poslovne pompe i znanstvene etike

S porastom popularnosti koncepta "?e?era protiv raka", na Amazon platformi pojavile su se stotine zdravstvenih proizvoda na bazi manoze koji se predstavljaju kao "pomo?ni tretman za tumore", s cijenama ve?im i do deset puta. Godine 2023. ameri?ka FDA izdala je upozorenja 23 poduze?a, nagla?avaju?i da "dodaci prehrani ne smiju tvrditi da imaju terapijske u?inke na bolesti". Znanstvenici su zabrinuti da slijepo uzimanje visokih doza manoze mo?e poremetiti crijevnu floru - pokusi na ?ivotinjama pokazali su da dugotrajni unos dovodi do 80%-tnog smanjenja brojnosti Faecalibacterium prausnitzii i peterostrukog pove?anja Fusobacterium nucleatum. Potonje je usko povezano s napredovanjem kolorektalnog karcinoma.

?

Youdaoplaceholder0 Peto poglavlje Budu?i izgledi: Golemi ocean lijekova na bazi glikola

Youdaoplaceholder0 5.1 Glikolna revolucija u preciznoj medicini

Pojavljuju se individualizirane strategije lije?enja temeljene na metaboli?koj heterogenosti tumora. Model "Manose Sensitivity Score" (MSS) koji je razvio Broad Institute u Sjedinjenim Dr?avama mo?e predvidjeti vjerojatnost odgovora pacijenata na manozu detekcijom razine ekspresije GLUT1, aktivnosti heksokinaze i statusa mutacije PMI u tumorskim tkivima. U dizajnu klini?kih ispitivanja faze II, pacijenti s rakom gu?tera?e s MSS rezultatom ≥75% imat ?e prednost za uklju?ivanje kako bi se pobolj?ala stopa odgovora na lije?enje.

?

Youdaoplaceholder0 5.2 Prekograni?na fuzija ?e?era In?enjering lijekova

Frontier istra?ivanja vi?e nisu zadovoljna samo jednom primjenom prirodne manoze. MIT-ov tim dizajnirao je konjugat "manoza-paklitaksel" koji iskori?tava visoku apsorpciju manoze od strane tumorskih stanica kako bi se postigla ciljana isporuka kemoterapijskih lijekova. U modelima raka dojke, u?inkovitost ubijanja tumora ovog konjugata bila je tri puta ve?a od tradicionalnog paklitaksela, a njegova kardiotoksi?nost smanjena je za 60%. Jo? jedan proboj dolazi sa Sveu?ili?ta Jiao Tong u ?angaju: kombiniranjem manoze s fotosenzibilizatorom Ce6 razvijena je "fotodinami?ka terapija na bazi ?e?era" koja se mo?e aktivirati svjetlo??u bliskog infracrvenog zra?enja, pokazuju?i potencijal u dubokoj ablaciji tumora.

?

Youdaoplaceholder0 Zaklju?ak: "Slatka molekula" koja mijenja pravila borbe protiv raka

Put manoze protiv raka briljantna je iskra potaknuta sudarom temeljne znanosti i klini?kih potreba. Od metaboli?ke intervencije do imunolo?ke regulacije, od monoterapije do kombiniranih re?ima, ova molekula ?e?era ru?i obrambenu liniju tumora vi?edimenzionalnim strategijama napada. Iako se put komercijalizacije jo? uvijek suo?ava s izazovima poput optimizacije doze, mehanizama otpornosti na lijekove i regulatornih normi, znanstvena zajednica pola?e velike nade u nju - kako je rekao dobitnik Nobelove nagrade James Watson: "Bit raka je genomski poreme?aj, a manoglukoza nas u?i da metaboli?ka intervencija mo?e uspostaviti red." Pokrenuta dvostrukim kota?ima precizne medicine i sinteti?ke biologije, ova "slatka revolucija" mogla bi uvesti novo doba lije?enja raka.