Amínósyrur eru grunnt?ttir próteina og mikilv?gir t?ttir í vefjum manna, gegna hlutverki frumumerkjaflutnings, ensímvirknistjórnunar, ón?misvirkni og annarra lífeelisfr?eilegra aegerea.

Magn amínósyra í frumum breytist oft í mismunandi lífeelisfr?eilegu og meinafr?eilegu ástandi. Tess vegna, hvernig líkaminn skynjar breytingar á amínósyrustigi og gerir ael?gunarviebr?ge er mikilv?gt vísindalegt vandamál efnaskiptastreitu og ?rlaga frumna.

óeelileg amínósyruskynjun er nátengd krabbameini, sykursyki, taugahr?rnunarsjúkdómum og ?ldrun. Tess vegna getur tae ae kanna sameindakerfi óeelilegrar amínósyru?rvunar vera nytt markmie til ae koma í veg fyrir eea meeh?ndla efnaskiptasjúkdóma og krabbamein. Valín, sem nauesynleg greinótt amínósyra, gegnir mikilv?gu hlutverki í nymyndun próteina, taugahegeun og framvindu hvítbl?eis. Hins vegar er vélbúnaeur og virkni frumuskynjunar valíns enn óljós.

Tann 20. nóvember 2024 birti teymi Wang Ping frá Tongji University School of Medicine / 10th Affiliated People's Hospital rannsóknarritgere sem ber yfirskriftina "Human HDAC6 skynjar valine gn?ge til ae stjórna DNA skemmdum" í tímaritinu Nature.

Tessi rannsókn benti á nyjan valínsért?kan skynjara, deacetylase HDAC6 úr m?nnum, og leiddi í ljós tann sérstaka aefere sem valíntakm?rkun leieir til kjarnaflutnings á HDAC6 og eykur tar mee TET2 virkni og veldur DNA skemmdum.

Athyglisvert er ae tessi skynjunarbúnaeur er einstakur fyrir prímata og frekari greining á verkunarháttum leiddi í ljós ae prímat HDAC6 inniheldur sérstakt serínríkt glútamat-tetranectide (SE14) endurtekie lén og skynjar gn?ge valíns í gegnum tetta lén. Hvae varear ?xlismeefere, getur mielungs valín takm?rkun eea samsetning PARP hemla hamlae ?xlisvexti á áhrifaríkan hátt.

Tessi rannsókn leieir í ljós nyjan aefere tar sem n?ringarálag stjórnar DNA-skemmdum mee epigenetic breytingu, og leggur til nyja stefnu fyrir ?xlismeefere mee valín-takm?rkueu matar?ei ásamt PARP hemlum.

Amínósyrunemar turfa venjulega ae sameina amínósyrur til ae tekkja og bregeast vie breytingum á amínósyrustyrk innan og utan frumunnar, til ae framkv?ma skynjunarhlutverk sitt.

Til tess ae bera kennsl á valínbindandi prótein kerfisbundie voru bíótínyleraeir valínnemar notaeir til tilrauna mee ón?misbotnfall ásamt massagreiningu og óhlutdr?g skimun á valínbindandi próteinum var framkv?md mee efnalíffr?ei.

H?fundarnir komust ae tví ae auk tekktra valyl tRNA synthetasa (VARS), syndi deacetylasi HDAC6 sterkari D-valín bindingargetu samanborie vie VARS. H?fundarnir staefestu ennfremur ae HDAC6 geti beint valíni mee s?kni upp á Kd ≈ 2μM mee sams?tubindingartilraunum, ITC-tilraunum og hitauppstreymitilraunum. Greining á byggingareiginleikum amínósyra sem tekkjast af skynjunarpróteinum er gagnleg til ae skilja frekar sameindakerfi breytinga á amínósyrumagni sem frumur valda. Mee tví ae greina bindingartilraunir valínhliest?ea komust h?fundar ae tví ae HDAC6 tekkir karboxylenda og hliearkeeju valíns og tolir amínóendabreytinguna. Ae auki, í HDAC6 útsláttarfrumum, var stjórnun mTOR boeferilsins mee valíntakm?rkun ekki markt?kt frábrugein tví sem var í samanburearhópnum, sem bendir til tess ae tessi binding hafi verie frábrugein hefebundinni amínósyruskynjunarleie.

Til tess ae kanna mikilv?g svie og virkni HDAC6 skynjunar valíns. H?fundarnir ákváeu ennfremur ae HDAC6 binst valín í gegnum SE14 lénie í gegnum HDAC6 stytta líkamsbindingartilraunina. Tae kemur á óvart ae h?fundarnir fundu mee samlíkingu ae SE14 lénie er aeeins til staear í HDAC6 hjá prím?tum. ólíkt prímata (m?nnum og ?pum) HDAC6, binst HDAC6 mús ekki valíni. Tessi nieurstaea leieir í ljós muninn á mismunandi tegundum í valín?rvun, sem bendir til tess ae tegundatróun gegni mikilv?gu hlutverki í ?rvun amínósyru.

Byggt á teirri nieurst?eu ae HDAC6 bindi valín beint í gegnum SE14 lénie sitt, veltu h?fundar tví fyrir sér ae breytingar á bindistyrk HDAC6 og valíns g?tu haft áhrif á uppbyggingu tess og virkni tegar magn valíns í frumum breytist. Mee r?e tilrauna og ásamt bókmenntum um mikilv?gu hlutverki SE14 lénsins í umfrymishaldi HDAC6, komust h?fundar ae tví ae innanfrumu valínskortur getur framkallae HDAC6 flutning til kjarnans. Virka ensímie (DAC1 og DAC2) binst virka sv?einu (CD léni) DNA hydroxymetylasa TET2, stuelar ae afasetyleringu TET2 og virkjar síean ensímvirkni tess. Mee tví ae nota methylomics t?kni eins og WGBS, ACE-Seq og MAB-Seq, staefestum vie enn frekar ae innanfrumu valín hungursneye getur stuelae ae virkri DNA afmetyleringu í gegnum HDAC6-TET2 merkjaásinn. áeur kom teymi Andre Nussenzweig ae tví ae tymín DNA glykósylasa (TDG) háe virk DNA afmetylering leiddi til DNA einstrengja skemmda á taugafrumum. Mee tví ae sameina TET2 ChIP-Seq mee afkastamikilli raegreiningart?kni END-Seq og ddC S1 END-Seq, komumst vie ae tví ae valínskortur stuelar ae DNA-skemmdum. DNA-skemmdirnar af v?ldum valínskorts eru einnig háear einstrengjaskemmdum af v?ldum TDG brottnáms á oxymethylcytosine (5fC/5caC).

Samanlagt uppg?tvueu h?fundarnir nyja valínskynjara og útskyreu í fyrsta skipti sameindaaefereina sem valín takmarkar framkalla DNA skemmda í gegnum HDAC6-TET2-TDG merkjaásinn, sem b?tir nyrri vídd vie skilning á virkni amínósyruálags vie ákv?reun ?rlaga frumna.

Takm?rkun á matar?ei eea mieun á umbrot og skynjun amínósyra hefur oreie viebót vie lífslengingu og meefere margra sjúkdóma, tar á meeal krabbameins. í ljósi tess ae valínskortur getur valdie DNA-skemmdum, ranns?kueu h?fundar frekar hvort valíntakm?rkun gegni hlutverki í krabbameinsmeefere. í ?xlislíkani mee ristli og endatarmskrabbameini mee ?xli í ristli og endatarmi hamlaei vieeigandi valín-takm?rkue matar?ei (0,41% valín, w/w) ?xlisv?xt markt?kt mee f?rri aukaverkunum. í b?ei forvarnar- og meeferearhópnum syndu h?fundar ennfremur fram á ae valín-takmarkae matar?ei hamlaei ?xlismyndun og framgangi mee tví ae nota PDX líkan krabbameins í ristli og endatarmi. í ?xlissynum var minnkue valíngildi jákv?e fylgni vie aukna HDAC6 kjarnaflutninga, 5hmC gildi og DNA skemmdir. Tar sem framkalla DNA skaea er krabbameinsmeefere er klínískt m?gulegt ae hindra DNA viegere mee tví ae nota PARP hemla. H?fundarnir komust ae tví ae samsetning valíntakmarkaes matar?eis og PARP hemils talazoparibs jók verulega ?xlishemjandi áhrif, sem gefur sterkar vísbendingar um meefereina til ae meeh?ndla krabbamein mee tví ae valda DNA skemmdum.

Nieurstaean var sú ae rannsóknin leiddi í ljós ae HDAC6 í prím?tum er nytt valínskynjunarprótein óháe hefebundnum skynjara, sem synir mun á valínskynjun milli mismunandi tegunda, sem gefur til kynna mikilv?gu hlutverki líffr?eilegrar tróunar í amínósyruskynjun.

Ae auki útskyrir tessi rannsókn nytt fyrirkomulag gagnvirkrar stjórnun á efnaskiptaálagi í n?ringu, efnafr?eilegri stjórnun og DNA skemmdum, víkkar út mikilv?gi efnaskiptastreitu n?ringar í streitulíffr?ei og kemst ae tví ae h?gt er ae nota samsetningu valínstakmarkaes matar?eis og PARP-hemla sem nyja aefere vie krabbameinsmeefere.