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Mannosio e mannitolo
21/03/2025
- La liofilizzazione, nota anche come liofilizzazione, è un metodo di essiccazione che precongela la soluzione farmacologica da essiccare fino a renderla solida, sublimando poi direttamente l'acqua dallo stato congelato senza passare allo stato liquido, in condizioni di bassa temperatura e bassa pressione. Poiché l'intero processo operativo avviene a bassa temperatura, questo metodo è particolarmente adatto alla preparazione di preparati farmaceutici proteici sensibili al calore. Il farmaco proteico liofilizzato si presentava sciolto come una torta, il che non solo favoriva la conservazione, ma anche la rigenerabilità del farmaco proteico dopo la ridissoluzione. Ovviamente, la tecnologia di liofilizzazione fornisce un metodo di preparazione efficace per preparati farmaceutici proteici con proprietà fisiche e chimiche instabili. Tuttavia, il processo di liofilizzazione è un processo di transizione di fase complesso e sono molti i fattori che inducono la denaturazione delle proteine ??durante il congelamento, lo scongelamento, l'essiccazione e la conservazione, pertanto vengono spesso utilizzati agenti protettivi per stabilizzare le proteine ??contenute nel farmaco. Lo zucchero, l'eccipiente più comunemente utilizzato nei prodotti liofilizzati, il cui gruppo ossidrilico nella sua struttura può sostituire il legame idrogeno tra proteine ??e acqua per fornire un effetto stabile, è uno stabilizzatore non specifico delle proteine ??e può svolgere un ruolo protettivo nelle varie fasi della liofilizzazione (come congelamento, congelamento-scongelamento ed essiccazione per sublimazione, ecc.). L'effetto protettivo dello zucchero è correlato al tipo di proteina e di disaccaridi, e i disaccaridi sono gli agenti protettivi più studiati e riconosciuti come più efficaci. Il saccarosio è un disaccaride composto da una molecola di glucosio e una molecola di fruttosio, chimicamente stabile e con una struttura prevalentemente amorfa, che svolge un ruolo significativo nel prevenire le alterazioni della struttura secondaria delle proteine, nonché l'estensione e l'aggregazione delle proteine ??durante la liofilizzazione e la conservazione. Rispetto al saccarosio, il trealosio presenta una temperatura di transizione vetrosa più elevata, una minore induzione di umidità e una minore riducibilità. Questi vantaggi indicano che il trealosio potrebbe avere una prospettiva applicativa più ampia. Gli alcoli, come il mannitolo, sono comunemente usati come riempitivi che cristallizzano durante il congelamento lento per fornire una struttura di supporto al componente attivo e non reagiscono con esso.
Il mannosio è un monosaccaride, solubile in acqua e leggermente solubile in etanolo. Si presenta sotto forma di polvere cristallina incolore o bianca. Svolge un ruolo importante nel metabolismo umano, in particolare nel processo di glicosilazione di specifiche proteine. Il mannosio viene difficilmente assorbito dall'organismo umano e viene escreto subito dopo l'ingestione, principalmente attraverso il metabolismo renale, con un ciclo metabolico complessivo di circa otto ore. L'assunzione di mannosio non provoca un aumento della glicemia, quindi è un tipo di zucchero che alcune persone con diabete possono assumere. In natura, il mannosio è presente allo stato libero in alcuni frutti, come mirtilli rossi, mele, arance, ecc. Nel corpo umano, il mannosio è distribuito in tutti i tessuti e nel sangue, inclusi pelle, organi e nervi. In questi tessuti, il mannosio è coinvolto nella sintesi di glicoproteine ??che regolano la funzione del sistema autoimmunitario. Precedenti studi clinici hanno dimostrato che il mannosio può trattare e prevenire le infezioni del tratto urinario, pertanto alcuni prodotti sanitari stranieri a base di mannosio vengono utilizzati per mantenere la salute del sistema urinario. Il mannitolo è un alcol di zucchero, solitamente ottenuto dalla riduzione dello zucchero (mannosio), un isomero del sorbitolo, solubile in acqua, in polvere cristallina bianca, dal sapore dolce simile al saccarosio. Il mannitolo può essere utilizzato non solo come eccellente agente scheletrico, ma anche come protettore proteico liofilizzato in alcune prescrizioni. L'effetto protettivo del mannitolo sulle proteine ??è correlato alla sua concentrazione e alla sua struttura morfologica, e la sua concentrazione è talvolta correlata alla morfologia dei cristalli. Si ritiene generalmente che il mannitolo amorfo abbia la funzione di stabilizzare le proteine, mentre il mannitolo cristallizzato perde la sua funzione protettiva. Concentrazioni di mannitolo pari o inferiori all'1% prevengono l'aggregazione dei farmaci proteici attraverso la formazione di strutture amorfe, ma concentrazioni elevate di mannitolo tendono a cristallizzare e a favorire l'aggregazione dei farmaci proteici. Per la maggior parte delle proteine, la conservazione a 4 °C è solo a breve termine (circa 1 settimana) dopo la risospensione. Per la conservazione a lungo termine, si consiglia di preparare diluenti (che devono contenere proteine ??di trasporto, come lo 0,1% di BSA, il 5% di HSA o il 10% di FBS) e quindi confezionare le proteine ??congelate a -20 °C o -80 °C. è importante evitare ripetuti congelamenti e scongelamenti, poiché ogni congelamento e scongelamento causerà l'inattivazione parziale della proteina. Trealosio e mannitolo vengono solitamente aggiunti all'8% (in massa per volume) come protettivi liofilizzati. Il trealosio può ovviamente prevenire la modifica della struttura secondaria delle proteine, nonché lo stiramento e l'aggregazione delle proteine ??durante la liofilizzazione. Anche il mannitolo è un protettivo e riempitivo liofilizzato ampiamente utilizzato, in grado di ridurre l'accumulo di alcune proteine ??dopo la liofilizzazione. Il riempitivo può fornire la struttura appropriata per la torta liofilizzata, contribuire alla forma corretta del blocco e formare la struttura porosa. La porosità è un prerequisito per la sublimazione dell'acqua congelata e pori più grandi possono sublimare più velocemente, riducendo così il tempo di essiccazione primaria. L'aggiunta di riempitivi consente un tempo di essiccazione primaria (temperatura del prodotto Tp?Tg' o Tc) più breve e può essere utilizzata per ottimizzare il processo di liofilizzazione biofarmaceutica. Solitamente, il rapporto tra stabilizzante e riempitivo dovrebbe essere almeno 1:2 per garantire la necessaria cristallizzazione del riempitivo. Il reticolo risultante fornisce supporto meccanico ai componenti nel loro stato amorfo. Al di sopra della Tg', lo stato amorfo formato dal sistema di preparazione non è sufficientemente rigido da sostenere il proprio peso e collasserà sulla rete cristallina. Grazie al supporto meccanico, il collasso può essere impedito nonostante temperature di essiccazione superiori a Tg' (o persino a Tc). Nelle formulazioni con concentrazioni proteiche