Youdaoplaceholder0 1.1 ?ант отбасыны? жасырын м?шес?

Т?р? а?заларды? нег?зг? энергетикалы? субстанциясы рет?нде к?м?рсуларды? ж?ктелу ж?йес? о?улы?тарда б?рыннан ?атайтыл?ан: моносахаридтер (глюкоза ж?не фруктоза сия?ты), олигосахаридтер (мысалы, лактоза) ж?не полисахаридтер (мысалы, крахмал). Дегенмен, маннозаны? ерекшел?г? оны? ??ос с?йкест?г?нде? жатыр - ол энергия алмасуыны? ?атысушысы ?ана емес, сонымен ?атар жасушалы? байланыс ?ш?н ?пароль сипаты?. Манноза цитрус жем?стер?н?? пектинд? ?абатында ж?не тере? те??з балдырларыны? жасуша ?абыр?аларында бос к?й?нде ке??нен кездесед?. Адам а?засында ол гликопротеиндерд?? N-байланысты гликозилдену модификациясы ар?ылы иммунды? тану ж?не жасуша адгезиясы сия?ты нег?зг? физиологиялы? процестерд?? молекулалы? нег?з?не айналады.

?

Youdaoplaceholder0 1.2 З?р шы?ару денсаулы?ынан ?атерл? ?с?к пионерлер?не дей?нг? когнитивт? итерация ?

1980-ш? жылдарды? ?з?нде-а? медициналы? ?ауымдасты? манноза патогенд?к бактерияларды? адгезиндер?н б?секеге ?аб?летт? т?рде тежеу ??ар?ылы з?р шы?ару жолдарыны? инфекцияларыны? алдын алатынын аны?тады. Б?л механизм м?кжидек сы?ындысы денсаулы??а арнал?ан ?н?мдерд?? ысты? сатылымын тудырды. Б?ра? 2018 жылы ?ана Nature журналында Cancer Research UK (CRUK) ж?рг?зген ма?ызды зерттеу оны? ?атерл? ?с?кке ?арсы ?рекет?н?? пердес?н шынымен к?терд?: ?й?ы без?н?? ?атерл? ?с?г?н?? тыш?ан ?лг?с?нде ауыз су?а 20% манноза ?осу ?с?к ?су жылдамды?ын 40% т?мендетед?, ал химиотерапевтикалы? препаратпен б?р?кт?р?лгенде миды? ?абыну кезе?? ?зартылды. 2,3 есе ?ст?. Б?л жа?алы? ?барлы? ?ант ?атерл? ?с?кке ы?пал етед?? деген ?деттег? т?с?н?кт? жо??а шы?арды.

?

Youdaoplaceholder0 2-тарау ?атерл? ?с?кке ?арсы механизмд? декодтау: ?ш ??ант ??лыпы? ?с?кт?? ?м?рл?к жел?с?н ашы?ыз ?

Youdaoplaceholder0 2.1 Метаболикалы? ?рлау: глюкоза рет?нде жасырыл?ан ?троялы? жыл?ы?

?с?к жасушаларыны? ?Варбург ?сер?? оларды? глюкозаны ?алыпты жасушалар?а ?ара?анда он есе с???ру?не м?мк?нд?к беред?. CRUK тобы к?м?ртег?-13 изотоптарын аны?тау технологиясы ар?ылы маннозаны? глюкоза?а ??сас ??рылымы бар глюкоза тасымалдаушысыны? (GLUT1/3) б?рдей т?р? ар?ылы рак клеткаларына инфильтрациялай алатынын аны?тады. Алайда, енгеннен кей?н ол гексокиназа ар?ылы манноза-6-фосфат?а (M6P) жылдам фосфорланады. Б?л метаболикалы? аралы? зат гликолитикалы? жол?а т?се алмайды, б?ра? оны? орнына жасуша ?ш?нде жиналып, ?метаболикалы? тос?ауыл? т?зед?, б?л АТФ синтез?н?? кедерг?с?не ж?не реактивт? оттег? т?рлер?н?? (ROS) жарылуына ?кел?п со?ады, н?тижес?нде рак клеткаларыны? апоптозы басталады (1-сурет).

?

Youdaoplaceholder0 2.2 Эпигенетикалы? реттеу: рак клеткаларыны? ?жад кодын? ?айта жазу

2023 жылы Фудан университет?н?? жасуша метаболизм? бойынша зерттеу тобы маннозаны? ?эпигеном редакторы? рет?нде ?рекет ете алатынын одан ?р? аны?тады. ?й?ы без?н?? аденокарциномасы (PDAC) ?лг?с?нде маннозамен емдеу гистон H3K27 учаскес?н?? ацетилдену де?гей?н айтарлы?тай т?мендетт?, н?тижес?нде MYC ж?не KRAS онкогендер?н?? транскрипциялы? белсенд?л?г? тежелд?. Одан да та??аларлы?, б?л ?айта ба?дарламалауды? ай?ын ?сер? т?ра?ты - т?пт? д?р? ?абылдау то?татыл?анны? ?з?нде, рак клеткалары ?л? де т?бегейл? емдеу ?ш?н жа?а идеяларды ?амтамасыз ете отырып, т?мен инвазивт?л?кт? са?тайды.

?

Youdaoplaceholder0 2.3 Иммунды? микроортаны ?айта ??ру: PD-L1 "?антпен ?аптал?ан масканы" жырту

Сол топ кей?нг? зерттеулерде маннозаны? ба?дарламалан?ан ?л?м лигандыны? 1 (PD-L1) гликозилдену модификациясына кедерг? жасау ар?ылы ?с?ктерд?? иммунды? ?ашу механизм?н б?зуы м?мк?н екен?н аны?тады. Масс-спектрометриялы? талдау маннозаны? PD-L1 а?уызыны? 192-позициясында аспарагинн?? N-гликозилдену?н тежейт?н?н аны?тады, н?тижес?нде оны? д?рыс б?ктел?п, жасуша мембранасына бек?туге ?аб?летс?зд?г? аны?талды. ??ант ?ал?аныны?? ?ор?анысын жо?алтатын PD-L1 E3 ubiquitin-ligase FBXW41 ар?ылы белг?ленед? ж?не протеазома ар?ылы ыдырайды. Меланома тыш?андарында манноза мен анти-ПД-1 антиденелер?н?? комбинациясы ?с?кт?? толы? регрессия жылдамды?ын 28%-дан 79%-?а дей?н арттырды (2-сурет).

?

Youdaoplaceholder0 3-тарау Жануарлар ?лг?лер?нен адам?а клиникалы? сына?тар?а дей?н: аударма медицинасыны? т?кенд? жолы ?

Youdaoplaceholder0 3.1 Клиника?а дей?нг? зерттеулерд?? жет?ст?ктер? мен шектеулер? ?

?й?ы без?н?? ?атерл? ?с?г?н?? CRUK ?лг?с?нде маннозамен монотерапия ?с?к дамуын баяулатса да, ол толы? ремиссия?а ?ол жетк?зе алмады. Алайда, FOLFIRINOX химиотерапия режим?мен б?р?кт?р?лгенде тыш?андарды? орташа ?м?р с?ру уа?ыты 42 к?ннен 98 к?нге дей?н ?зартылды ж?не уыттылы?ты? жо?арылауы бай?алмады. Б?л н?тиже MD Андерсон онкологиялы? орталы?ында с?т без? ?атерл? ?с?г?н?? ?шт?к тер?с ?лг?с?нде ?айта шы?арылды: Манноза паклитакселд?? ?с?ктерд? басу жылдамды?ын 45%-дан 72%-?а дей?н арттырды. Дегенмен, зерттеуш?лер ?с?ктерд?? шамамен 15% манноза?а жауап бермеген?н аны?тады. ?р? ?арай талдау б?л д?р?ге т?з?мд? жасушаларды? M6P фруктоза-6-фосфат?а т?рленд?руге ж?не гликолитикалы? жол?а ?айта ?осылу?а ?аб?летт? манноза-фосфат изомеразасыны? (PMI) жо?ары экспрессиясын аны?тады.

?

Youdaoplaceholder0 3.2 Адам сына?тарыны? абай та?ы

2022 жылы бастал?ан маннозаны? I фазасыны? б?р?нш? клиникалы? сына?ы (NCT05220739) дамы?ан ?атты ?с?ктер? бар 32 пациентт? ?амтыды. К?ндел?кт? 5 г маннозаны ?шу ар?ылы ?абылда?ан дозалар тобында 8 пациентт?? айналымда?ы ?с?к ДН? (ctDNA) де?гей? 50%-дан астам?а т?мендед?, оны? ?ш?нде б?р ?й?ы без?н?? ?атерл? ?с?г? бар нау?аста бауыр метастаздарыны? к?лем? 31%-?а т?мендед?. Алайда, доза 10 г-?а дей?н к?тер?лген кезде 3 пациентте ??? д?режел? диарея пайда болды, б?л енг?зу стратегиясын о?тайландыру ?ажетт?г?н к?рсетед?. ?аз?рг? уа?ытта нано-липосомаларды инкапсуляциялау технологиясын ?олдана отырып, к?ктамыр?ш?л?к манноза препараттары ?з?рленуде. Клиника?а дей?нг? деректер оларды? ?с?кке ба?ыттал?ан жетк?зу ти?мд?л?г? 78% жетед? ж?не оларды? уыттылы?ы айтарлы?тай т?мендеген?н к?рсетед?.

?

Youdaoplaceholder0 4-тарау ?нерк?с?пт?к трансформация ж?не ?айшылы?тар: т?тт? революцияны? на?ты ?иынды?тары ?

Youdaoplaceholder0 4.1 Синтетикалы? биология Жаппай ?нд?р?ст? шешед? ?

Таби?и жолмен алын?ан манноза ?ымбат (шамамен килограммына)

1200

?атерл? ?с?кке ?арсы доза талаптарын ?ана?аттандыру ?иын (к?ндел?кт?)

Т?с?л - ?н?мд?л?кт? арттыру

??ны 1200-ге дей?н т?мендед?, б?л ?с?кке ?арсы доза талабын ?ана?аттандыру ?иын (т?ул?г?не 10-20 г). Синтетикалы? биология алыбы GinkgoBioworks ?шек тая?шасыны? манноза-1 - гуанозинфосфаттрансфераза (MPG) жолын ?згерту ар?ылы ?н?мд?л?кт? 30 г/л дей?н арттырды ж?не ?з?нд?к ??нын 50/кг дей?н т?мендетт?. CRISPR-Cas9 ??делген Saccharomyces cerevisiae инженерл?к бактериялары сия?ты озы? технологиялар ?зд?кс?з ашыту кез?нде жо?ары таза маннозаны т?ра?ты т?рде шы?ара алды.

?

Youdaoplaceholder0 4.2 ?скерл?к Хайп пен ?ылыми этика арасында?ы ойын

??атерл? ?с?кке ?арсы ?ант? т?жырымдамасы танымал бола отырып, Amazon платформасында ??с?ктерге арнал?ан к?мекш? ем? деп м?л?мдейт?н ж?здеген манноза денсаулы??а арнал?ан ?н?мдер пайда болды, оларды? ба?асы он есе жо?ары. 2023 жылы А?Ш-ты? FDA 23 к?с?порын?а ескерту хаттарын ж?бер?п, ?диеталы? ?оспалар аурулар?а емд?к ?сер? бар деп м?л?мдемеу керек? деп баса айтты. ?алымдар маннозаны? жо?ары дозасын со?ыр ?абылдау ?шек флорасын б?зуы м?мк?н деп ала?дайды - жануарлар?а ж?рг?з?лген т?ж?рибелер ?за? мерз?мд? ?абылдау Faecalibacterium prausnitzii к?пт?г?н?? 80%-?а т?мендеу?не ж?не Fusobacterium nucleatum-ны? бес есе артуына ?келет?н?н к?рсетт?. Со??ысы то? ?шек ?с?г?н?? дамуымен ты?ыз байланысты.

?

Youdaoplaceholder0 Бес?нш? тарау Болаша? перспективалар: глико нег?з?ндег? препараттарды? ке? м?хиты

Youdaoplaceholder0 5.1 Д?лд?к медицинада?ы гликольд?к революция

?с?ктерд?? метаболикалы? гетерогенд?л?г?не нег?зделген жеке емдеу стратегиялары пайда болуда. Америка ??рама Штаттарында?ы Broad Institute ?з?рлеген ?Манноза сез?мталды? к?рсетк?ш?? (MSS) модел? ?с?к т?ндер?ндег? GLUT1 экспрессия де?гей?н, гексокиназа белсенд?л?г?н ж?не PMI мутациясыны? к?й?н аны?тау ар?ылы пациенттерд?? манноза?а жауап беру ы?тималды?ын болжай алады. II фазалы? клиникалы? сына?тарды жобалау кез?нде ≥75% MSS к?рсетк?ш? бар ?й?ы без? обыры бар емделуш?лерге емдеуге жауап беру жылдамды?ын жа?сарту ?ш?н ?осу?а басымды? бер?лед?.

?

Youdaoplaceholder0 5.2 ?антты? трансшекаралы? синтез? Инженерл?к препараттар ?

Шекаралы? зерттеулер енд? таби?и маннозаны б?р рет ?олданумен ?ана?аттандырмайды. MIT командасы химиотерапиялы? препараттарды ма?сатты жетк?зуге ?ол жетк?зу ?ш?н ?с?к жасушаларыны? маннозаны жо?ары с???ру м?мк?нд?г?н пайдаланатын ?манноза-паклитаксел? конъюгатын ??растырды. С?т без? обыры ?лг?лер?нде б?л конъюгатты? ?с?ктерд? жою ти?мд?л?г? д?ст?рл? паклитакселден ?ш есе болды ж?не оны? кардиоуыттылы?ы 60%-?а т?мендед?. Шанхайда?ы Цзяо Тонг университет?н?? та?ы б?р жа?алы?ы: маннозаны Ce6 фотосенсибилизаторымен б?р?кт?ру ар?ылы жа?ын инфра?ызыл с?улелер ар?ылы белсенд?р?лет?н ??ант нег?з?ндег? фотодинамикалы? терапия? жасалды, б?л тере? ?с?ктерд? жою м?мк?нд?г?н к?рсетед?.

?

Youdaoplaceholder0 ?орытынды: ?атерл? ?с?кке ?арсы ережелерд? ?айта жазатын ?т?тт? молекула?

Маннозаны? ?атерл? ?с?кке ?арсы саяхаты - нег?зг? ?ылым мен клиникалы? ?ажетт?л?ктерд?? со?ты?ысуы н?тижес?нде пайда бол?ан керемет ?ш?ын. Метаболикалы? араласудан иммунды? реттеуге, монотерапиядан аралас режимдерге дей?н б?л ?ант молекуласы к?п ?лшемд? шабуыл стратегияларымен ?с?к ?ор?аныс сызы?ын б?зады. Коммерцияландыру жолы ?л? де дозаны о?тайландыру, д?р?ге т?з?мд?л?к тет?ктер? ж?не реттеу нормалары сия?ты ?иынды?тар?а тап болса да, ?ылыми ?о?амдасты? о?ан ?лкен ?м?т артады – Нобель сыйлы?ыны? лауреаты Джеймс Уотсон айт?андай, ??атерл? ?с?кт?? м?н? – геномды? б?зылыс, ал манноглюкоза б?зге метаболикалы? араласу т?рт?пт? ?алпына келт?руге болатынын ?йретед??. Д?лд?к медицина мен синтетикалы? биологияны? ?ос д??гелег? ар?ылы бас?арылатын б?л ?т?тт? революция? ?атерл? ?с?к ауруын емдеуд?? жа?а д?у?р?н бастауы м?мк?н.