Амин ?ыш?ылдары белоктарды? нег?зг? ??рамдас б?л?ктер? ж?не адам ?лпаларыны? ма?ызды ??рамдас б?л?ктер? болып табылады, жасуша сигналын беру, ферменттерд?? белсенд?л?г?н реттеу, иммунды? функция ж?не бас?а да физиологиялы? функциялар р?л?н ат?арады.

Жасушаларда?ы амин?ыш?ылдарыны? к?пт?г? ?рт?рл? физиологиялы? ж?не патологиялы? к?йлерде жи? ?згеред?. Сонды?тан а?заны? амин?ыш?ылдарыны? де?гей?н?? ?згеру?н ?алай сезет?н? ж?не бей?мделу реакциясы метаболикалы? стресс пен жасуша та?дырыны? ма?ызды ?ылыми м?селес? болып табылады.

Амин?ыш?ылдарды д?рыс аны?тау ?с?кпен, ?ант диабет?мен, нейродегенеративт? аурулармен ж?не ?артаю процес?мен ты?ыз байланысты. Сонды?тан, ?алыпты емес амин ?ыш?ылы индукциясыны? молекулалы? механизм?н зерттеу метаболикалы? аурулар мен ?атерл? ?с?ктерд?? алдын алу немесе емдеу ?ш?н жа?а ма?сатты ?амтамасыз ету? м?мк?н. Валин ма?ызды тарма?тал?ан т?збект? амин ?ыш?ылы рет?нде а?уыз синтез?нде, нейротренингте ж?не лейкозды? ?ршу?нде ма?ызды р?л ат?арады. Дегенмен, валинд? жасушалы? сез?ну механизм? мен ?ызмет? ?л? де т?с?н?кс?з.

2024 жылды? 20 ?арашасында Ван Пинн?? Тонгжи университет?н?? Медицина мектеб?н?? / 10-ш? аффилирленген халы?ты? ауруханасыны? командасы Nature журналында ?Адам HDAC6 ДН? за?ымдануын реттеу ?ш?н валинн?? к?пт?г?н сезед?? атты зерттеу ж?мысын жариялады.

Б?л зерттеу жа?а валинге т?н сенсорды, адамны? HDAC6 деацетилазасын аны?тады ж?не валинд? шектеу HDAC6 ядролы? транслокациясына ?келет?н, осылайша TET2 белсенд?л?г?н арттырып, ДН? за?ымдануын тудыратын ерекше механизмд? ашты.

Б?р ?ызы?ы, б?л сезу механизм? приматтар?а ?ана т?н ж?не одан ?р? механизм талдауы HDAC6 приматыны? белг?л? б?р серинге бай глутамат-тетранектидт? (SE14) ?айталанатын домен?н ?амтитынын ж?не осы домен ар?ылы валинн?? к?пт?г?н сезет?н?н аны?тады. ?с?кт? емдеу т?р?ысынан орташа валинд? шектеу немесе ПАРП тежег?штер?н?? комбинациясы ?с?к ?су?н ти?мд? тежей алады.

Б?л зерттеу ?орект?к стресс эпигенетикалы? модификация ар?ылы ДН? за?ымдануын реттейт?н жа?а механизмд? ашады ж?не PARP тежег?штер?мен б?р?кт?р?лген валинмен шектелген диета ар?ылы ?с?ктерд? емдеуд?? жа?а стратегиясын ?сынады.

Амин?ыш?ылды сенсорлар, ?детте, амин?ыш?ылдарыны? жасуша ?ш?ндег? ж?не сыртында?ы концентрациясыны? ?згеру?н тану ж?не олар?а жауап беру ?ш?н амин?ыш?ылдарын б?р?кт?ру? керек, осылайша оларды? сезу функциясын орындайды.

Валинд? байланыстыратын протеиндерд? ж?йел? т?рде аны?тау ?ш?н масс-спектрометриямен б?р?кт?р?лген иммунокопреципитат т?ж?рибелер? ?ш?н биотинленген валинд? зондтар ?олданылды, химиялы? биология бойынша валинд? байланыстыратын белоктарды? бейтарап скрининг? ж?рг?з?лд?.

Авторлар белг?л? валил тРН? синтетазаларына (VARS) ?осымша, HDAC6 деацетилазасыны? VARS-пен салыстыр?анда D-валинд? байланыстыру ?аб?лет? к?шт?рек екен?н аны?тады. Авторлар ?р? ?арай HDAC6 изотопты байланыстыру эксперименттер?, изотермиялы? титрлеу калориметриясы (ITC) т?ж?рибелер? ж?не термиялы? дрейф эксперименттер? ар?ылы Kd ≈ 2μM жа?ынды?ы бар валинд? т?келей байланыстыра алатынын растады. Белоктарды сез?ну ар?ылы танылатын амин?ыш?ылдарыны? ??рылымды? сипаттамаларын талдау жасушалар индукцияла?ан амин?ыш?ылдарыны? к?пт?г?н?? ?згеру?н?? молекулалы? механизм?н одан ?р? т?с?нуге к?мектесед?. Валин аналогтарыны? байланыстыру эксперименттер?н талдау ар?ылы авторлар HDAC6 валинн?? карбоксил терминалы мен б?й?рл?к т?збег?н танитынын ж?не амин терминалыны? модификациясына шыдай алатынын аны?тады. Сонымен ?атар, HDAC6 нокаут жасушаларында валинд? шектеу ар?ылы mTOR сигнал беру жолын реттеу ба?ылау тобынан айтарлы?тай ерекшеленбед?, б?л б?л байланыстыруды? д?ст?рл? амин ?ыш?ылын сез?ну сигнал беру жолынан ?згеше екен?н к?рсетед?.

HDAC6 сенсорлы? валинн?? ма?ызды домен?н ж?не функциясын зерттеу ?ш?н. Авторлар ?р? ?арай HDAC6 валинд? SE14 домен? ар?ылы HDAC6 кес?лген денен? байланыстыру т?ж?рибес? ар?ылы байланыстыратынын аны?тады. Б?р ?ызы?ы, авторлар гомологиялы? салыстыру ар?ылы SE14 домен? приматтарда HDAC6-да ?ана бар екен?н аны?тады. Приматтан (адам ж?не маймыл) HDAC6 айырмашылы?ы, HDAC6 т?нту?р? валинмен байланыспайды. Б?л т?жырым валинд?к индукцияда?ы ?рт?рл? т?рлер арасында?ы айырмашылы?тарды ашады, б?л т?р эволюциясы амин?ыш?ылдарыны? индукциясында ма?ызды р?л ат?аратынын к?рсетед?.

HDAC6 валинд? ?з?н?? SE14 домен? ар?ылы т?келей байланыстырады деген ?орытынды?а с?йене отырып, авторлар HDAC6 ж?не валинн?? байланысу к?ш?ндег? ?згер?стер жасушаларда?ы валинн?? к?пт?г? ?згерген кезде оны? ??рылымы мен ?ызмет?не ?сер ету? м?мк?н деген болжам жасады. Б?р?атар эксперименттер ар?ылы ж?не HDAC6 цитоплазмасыны? са?талуында?ы SE14 домен?н?? ма?ызды р?л? туралы ?дебиеттермен б?р?кт?р?лген авторлар жасуша?ш?л?к валин тапшылы?ы HDAC6-ны? ядро?а транслокациясын тудыруы м?мк?н екен?н аны?тады. Ферментт?? белсенд? айма?ы (DAC1 ж?не DAC2) TET2 ДН? гидроксиметилазасыны? белсенд? айма?ымен (CD домен?мен) байланысады, TET2 деацетилдену?не ы?пал етед?, содан кей?н оны? фермент белсенд?л?г?н белсенд?ред?. WGBS, ACE-Seq ж?не MAB-Seq сия?ты метиломика ?д?стер?н пайдалана отырып, б?з жасуша?ш?л?к валинд?к ашты? HDAC6-TET2 сигнал ос? ар?ылы белсенд? ДН? деметилдену?не ы?пал ете алатынын растады?. Б?рын Андре Нуссенцвейг тобы тиминд?к ДН? гликозилаза?а (TDG) т?уелд? белсенд? ДН? деметилдену? нейронды? к?шейтк?ште ДН? б?р т?збект? за?ымдалуына ?келет?н?н аны?тады. TET2 ChIP-Seq жо?ары ?н?мд? секвенирлеу технологиясымен END-Seq ж?не ddC S1 END-Seq б?р?кт?ру ар?ылы б?з валин тапшылы?ы ДН? за?ымдалуына ы?пал етет?н?н аны?тады?. Валин тапшылы?ынан туында?ан ДН? за?ымдануы сонымен ?атар оксиметилцитозинн?? (5fC/5caC) TDG кесу?нен туында?ан б?р т?збект?? за?ымдалуына байланысты.

Б?р?кт?р?лген авторлар жа?а валинд?к сенсорларды ашты ж?не ал?аш рет валинн?? HDAC6-TET2-TDG сигналды? ос? ар?ылы ДН? за?ымдануыны? индукциясын шектейт?н молекулалы? механизмд? т?с?нд?рд?, б?л жасуша та?дырын аны?тауда?ы амин?ыш?ылдарыны? стресс функциясын т?с?нуге жа?а ?лшем ?осады.

Диетаны шектеу немесе амин?ыш?ылдарыны? метаболизм?н ж?не сез?нуд? ма?сатты ету ?м?рд? ?зарту ж?не к?птеген ауруларды, соны? ?ш?нде ?атерл? ?с?ктерд? емдеуд?? ?осымша стратегиясы болды. Валинн?? жет?спеуш?л?г? ДН? за?ымдануын тудыруы м?мк?н екен?н ескере отырып, авторлар валинд? шектеуд?? ?атерл? ?с?к ауруын емдеуде р?л ат?аратынын зерттед?. Колоректальды ?атерл? ?с?к ксеногрансплантатыны? ?с?к ?лг?с?нде валинмен шектелген ти?ст? диета (0,41% валин, с/а) жанама ?серлер? азыра? ?с?к ?су?н айтарлы?тай тежеген. Алдын алу ж?не емдеу топтарында авторлар ?р? ?арай валинмен шектелген диета колоректальды ?атерл? ?с?к PDX ?лг?с?н ?олдана отырып, ?с?к пайда болуы мен прогрессиясын тежейт?н?н к?рсетт?. ?с?к ?лг?лер?нде валин де?гей?н?? т?мендеу? HDAC6 ядролы? транслокациясыны? жо?арылауымен, 5hmC де?гейлер?мен ж?не ДН? за?ымдануымен о? корреляцияланды. ДН? за?ымдануын индукциялау ?с?кке ?арсы терапия бол?анды?тан, PARP тежег?штер?н ?олдану ар?ылы ДН? т?з?лу?н то?тату?а клиникалы? т?рде м?мк?н. Авторлар валинмен шектелген диета мен PARP ингибиторыны? талазопариб комбинациясы ?с?кке ?арсы ?серд? айтарлы?тай к?шейтет?н?н аны?тады, б?л ДН? за?ымдануын тудыру ар?ылы ?атерл? ?с?к ауруын емдеуге арнал?ан терапия?а к?шт? д?лелдер беред?.

?орытындылай келе, зерттеу приматтарда?ы HDAC6 д?ст?рл? сенсорлардан т?уелс?з жа?а валинд? сезг?ш а?уыз болып табылады, б?л ?рт?рл? т?рлер арасында?ы валинд? сез?нудег? айырмашылы?тарды ашып, амин?ыш?ылдарын сез?нудег? биологиялы? эволюцияны? ма?ызды р?л?н к?рсетед?.

Сонымен ?атар, б?л зерттеу ?орект?к метаболикалы? стресст?, эпигенетикалы? реттеуд? ж?не ДН? за?ымдануын интерактивт? реттеуд?? жа?а механизм?н т?с?нд?ред?, стресс биологиясында?ы та?амды? метаболикалы? стресст?? ма?ыздылы?ын ке?ейтед? ж?не валинмен шектелген диета мен PARP ингибиторларыны? комбинациясы ?атерл? ?с?к ауруын емдеуд?? жа?а стратегиясы рет?нде пайдаланылуы м?мк?н екен?н аны?тайды.