Amino as?d hêmanên bingeh?n ên prote?nan ? hêmanên gir?ng ên tevnên mirovan in, ku rola veguheztina n??ana hucreyê, rêziknameya ?alakiya enz?mê, fonksiyona berevaniyê ? fonksiyonên din ên f?zyoloj?k? dil?zin.

Pirb?na as?dên am?n? di hucreyan de bi gelemper? di rew?ên c?da yên f?zyoloj?k ? patholoj?k? de diguhezin. Ji ber vê yekê, la? ?awa guher?na asta amino as?dê h?s dike ? bersivek adapt?f dike pirsgirêkek zanist? ya gir?ng a stresa metabol?k ? ?aren?sa hucreyê ye.

Heskirina amino as?dên ne normal ji nêz ve bi pence?êrê, ?ekir, nexwe?iyên neurodejenerative ? pêvajoya p?rb?nê ve girêday? ye. Ji ber vê yekê, vekol?na mekan?zmaya molekul? ya ?nductiona as?da am?n? ya ne normal dikare ji bo pê??girtin an dermankirina nexwe?iyên metabol?k ? pence?êrê armancek n? peyda bike. Valine, wek? as?dek am?n? ya zinc?ra ?ax a bingeh?n, di senteza prote?n, neurobehavior, ? pê?keftina leukemiyê de rolek gir?ng dil?ze. Lêbelê, mekan?zma ? fonksiyona hestiyariya hucrey? ya valine ne diyar e.

Di 20-ê Mijdara 2024-an de, t?mê Wang Ping ji Dibistana Bij?jk? ya Zan?ngeha Tongji / Nexwe?xaneya 10-em?n a Gel a girêday? kaxezek lêkol?nê ya bi sernavê "Human HDAC6 pirb?na valine h?s dike ku zirara DNA-yê sererast bike" di kovara Nature de we?and.

Vê lêkol?nê senzorek n?jen a valine-taybet?, deacetylase HDAC6-a mirov? nas kir, ? mekan?zmaya taybet? ya ku bi s?norkirina valine ve dibe sedema veguheztina navok? ya HDAC6, bi v? reng? ?alakiya TET2 zêde dike ? zirara DNA-yê ?êdike.

Balkê? e, ev mekan?zmaya h?skirinê ji pr?matan re yekta ye, ? anal?za mekan?zmaya din j? e?kere kir ku pr?mat HDAC6 navg?nek dubare ya glutamate-tetranectide (SE14) ya dewlemend-serine vedihew?ne ? di nav vê domanê de pirb?na valine h?s dike. Di warê dermankirina t?morê de, s?norkirina val?nê ya nerm an tevlihevkirina frensiyonên PARP dikare bi bandor mezinb?na tumorê asteng bike.

Vê lêkol?nê mekan?zmayek n? vedibêje ku tê de stresa xwarinê bi guheztina epigenet?k zirara DNA-yê bi rêk?pêk dike, ? stratejiyek n? ji bo dermankirina tumorê bi parêza s?norkir? ya valine re ku bi frendêrên PARP-ê re têkildar e, pê?niyar dike.

Sensorên as?da am?n? bi gelemper? hewce ne ku as?dên am?n? li hev bikin da ku guheztinên as?da am?n? li hundur ? dervey? ?aneyê nas bikin ? bersivê bidin, da ku fonksiyona xwe ya h?skirinê pêk b?nin.

Ji bo ku bi rêk?pêk prote?nên valine-girêday? nas bikin, sondajên valine yên biotinylated ji bo ceribandinên immunocoprecipitate yên ku bi spektrometr?ya girsey? re têne hev kirin hatin bikar an?n, ? vekol?na bêal? ya prote?nên val?n-girêday? ji hêla biyolojiya k?myew? ve hate kirin.

Niv?skaran d?t ku ji bil? valyl tRNA sentetazên naskir? (VARS), deacetylase HDAC6 li gor? VARS-ê kapas?teya girêdana D-val?n a bihêztir n??an da. Niv?skaran wek? din pi?trast kirin ku HDAC6 dikare rasterast valine bi têkiliyek Kd ≈ 2μM ve bi ceribandinên girêdana ?zotopê, ceribandinên kalorimetr?ya titrasyona isotermal (ITC) ? ceribandinên drifta termal ve girêbide. Anal?zkirina taybetmendiyên struktur? yên as?dên am?n? yên ku ji hêla prote?nan ve têne nas kirin al?kar e ku meriv mekan?zmaya molekulê ya guheztina pirb?na as?da am?n? ya ku ji hêla hucreyan ve hat? ?êkirin bêtir fam bike. Bi anal?zkirina ceribandinên girêdanê yên analogên valine, niv?skaran d?t ku HDAC6 term?nala karboks?l ? zinc?ra al? ya valine nas dike ? dikare guheztina term?nala am?n? tehem?l bike. Wek? din, di hucreyên knockout HDAC6 de, rêziknameya rê?a n??ana mTOR-ê ji hêla s?norkirina valine ve ji ya koma kontrolê ne c?da b?, ? destn??an dike ku ev girêdan ji rê?a n??angiriya as?da am?n? ya kevne?op? c?da b?.

Ji bo ku h?n qada gir?ng ? fonksiyona hestiyariya val?nê ya HDAC6 vekol?nin. Niv?skaran bêtir destn??an kirin ku HDAC6 valine bi navg?niya xweya SE14 ve bi ceribandina girêdana la?ê qutkir? ya HDAC6 ve girêdide. Ecêb e, niv?skaran ji hêla berhevdana homoolojiyê ve d?t ku qada SE14 tenê di HDAC6 de di pr?matan de heye. Berevaj? pr?mat (mirov ? meym?n) HDAC6, mi?k HDAC6 bi valine ve girê nade. Ev ved?tin c?dahiyên di navbera celebên cihêreng de di induksiyona valine de e?kere dike, ? destn??an dike ku pê?keftina celeban di vegirtina as?da am?n? de rolek gir?ng dil?ze.

Li ser bingeha vê encamê ku HDAC6 rasterast val?nê bi navg?niya xweya SE14 ve girêdide, niv?skaran texm?n kirin ku guhertinên di hêza girêdana HDAC6 ? valine de dibe ku bandorê li avah? ? fonksiyona wê bike dema ku pirb?na valine di hucreyan de biguhere. Di nav rêzek ceribandinan de ? bi wêjeyê re li ser rola gir?ng a qada SE14 di ragirtina s?toplazm? ya HDAC6 de, niv?skaran d?t ku kêmb?na valine ya hundur?n dikare bibe sedema veguheztina HDAC6 berbi navokê. Herêma ?alak a enz?mê (DAC1 ? DAC2) bi herêma ?alak (dom?na CD) ya DNA h?droks?methylase TET2 ve girêdide, deacetilasyona TET2 pê?ve dike, ? d?v re ?alakiya wê ya enz?mê ?alak dike. Bi karan?na teknolojiyên methylomics ên wek? WGBS, ACE-Seq ? MAB-Seq, me bêtir pi?trast kir ku bir??b?na valine ya hundur?n dikare bi navg?niya s?nyala HDAC6-TET2 demetilasyona DNA ya ?alak pê?ve bibe. Berê, t?mê Andre Nussenzweig d?t ku t?mine DNA glycosylase (TDG) -demotilasyona ?alak a ADN-ê ya girêday? ye ku di encamê de zirara yek-zind? ya DNA-yê li ser zêdekerê neuronal ?êdike. Bi tevhevkirina TET2 ChIP-Seq bi teknolojiya rêziknameya bilind a END-Seq ? ddC S1 END-Seq re, me diyar kir ku kêmb?na valine zirarê dide DNA. Zirara DNA ya ku ji hêla kêmb?na valine ve hat? ?êkirin di heman demê de bi zirara yekane ya ku ji hêla derxistina TDG ya oxymethylcytosine (5fC / 5caC) ve hat? ?êkirin ve girêday? ye.

Bi hev re, niv?skaran senzorên val?nê yên n? ke?f kirin ? ji bo yekem car mekan?zmaya molekular? ya ku valine veguheztina zirara DNA-yê bi riya eksê s?nyala HDAC6-TET2-TDG s?nordar dike ron? kirin, ? p?vanek n? li têgih??tina fonksiyona stresa as?dê am?noy? di destn??ankirina ?aren?sa hucreyê de zêde kir.

Qedexekirina parêz an armanckirina metabol?zma as?da am?noy? ? h?skirinê b?ye stratejiyek pêvek ji bo dirêjkirina jiyanê ? dermankirina gelek nexwe?iyan, tev? kanserê. Ji ber ku kêmb?na valine dikare zirarê bide DNA-yê, niv?skaran bêtir lêkol?n kirin ka s?norkirina valine di dermankirina pence?êrê de rolek dil?ze. Di modela tumora xenograftê ya pence?êra kolorektal de, parêzek guncan-s?norkir? ya valine (0.41% valine, w/w) bi gir?ng? mezinb?na tumorê bi kêm bandorên al?gir re asteng kir. Di her du komên pê??lêgirtin ? dermankirinê de, niv?skaran bêtir destn??an kirin ku parêzek s?norkir? ya valine bi karan?na modela PDX-a pence?êrê ya kolorektal vesazkirina tumor ? pê?keftinê asteng dike. Di nim?neyên tumor de, kêmb?na asta val?nê bi zêdeb?na veguheztina navok? ya HDAC6, astên 5hmC, ? zirara DNA re bi erên? ve girêday? b?. Ji ber ku gihandina zirara DNAyê tedawiyek ant?pence?êrê ye, ji hêla kl?n?k? ve gengaz e ku meriv tam?rkirina DNA bi karan?na frensiyonên PARP-ê asteng bike. Niv?skaran d?t ku hevgirtina parêza s?norkir? ya valine ? talazoparib frenkerê PARP bi gir?ng? bandora ant?tumor zêde kir, del?lên xurt ji bo dermankirina dermankirina pence?êrê bi an?na zirara DNA-yê peyda dike.

Di encamnameyê de, lêkol?nê d?t ku HDAC6 di pr?matan de prote?nek hestiyar a valine ya n? ye ku ji senzorên kevne?op? serbixwe ye, c?dahiyên di hestiyariya valine de di nav c?reyên cihêreng de e?kere dike, ku rola gir?ng a pê?keftina biyoloj?k? di hestiyariya amino as?dê de destn??an dike.

Wek? din, ev lêkol?n mekan?zmayek n? ya rêziknameya dan?stendinê ya stresa metabol?k a xurekan, rêziknameya epigenet?k ? zirara DNA ron? dike, gir?ngiya stresa metabolê ya xurek di biyolojiya stresê de berfireh dike, ? dib?ne ku berhevoka parêza s?norkir? ya valine ? frendêrên PARP dikare wek? stratejiyek n? ji bo dermankirina pence?êrê were bikar an?n.