Aminosaier Saieren sinn d'Basis Komponente vun Proteinen a wichteg Komponente vun m?nschlech Stoffer, spillt d'Roll vun Zell Signal Transduktioun, Enzym Aktivitéit Regulatioun, immun Funktioun an aner physiologesch Funktiounen.

D'Heefegkeet vun Aminos?uren an Zellen ?nneren dacks a verschiddene physiologeschen a pathologesche Staaten. Dofir, wéi de Kierper d'Ver?nnerung vum Aminosaierniveau erkennt an eng adaptiv ?ntwert mécht ass e wichtege w?ssenschaftleche Problem vum metabolesche Stress an Zell Schicksal.

Abnormal Aminosaier Sensing ass enk verbonne mat Kriibs, Diabetis, neurodegenerative Krankheeten an Alterungsprozess. Dofir kann d'Erfuerschung vum molekulare Mechanismus vun der anormaler Aminosaierinduktioun en neit Zil fir d'Préventioun oder d'Behandlung vu metabolesche Krankheeten a Kriibs ubidden. Valine, als wesentlech verzweigt Kette Aminos?ure, spillt eng wichteg Roll bei der Proteinsynthese, Neurobehavior a Leuk?mie Progressioun. Wéi och ?mmer, de Mechanismus an d'Funktioun vun der cellul?rer Sensatioun vu Valine bleiwen onkloer.

Den 20. November 2024 huet dem Wang Ping seng Equipe vun der Tongji University School of Medicine / 10th Affiliated People's Hospital e Fuerschungspabeier mam Titel "Human HDAC6 Senses Valine Abundancy to regulate DNA damage" an der Z?itschr?ft Nature publizéiert.

D?s Etude identifizéiert e Roman valine-spezifesch Sensor, M?nsch Deacetylase HDAC6, an opgedeckt de spezifesche Mechanismus duerch déi valine Restriktioun féiert zu nuklear Translokatioun vun HDAC6, doduerch d'TET2 Aktivitéit verbessert an DNA Schued induzéieren.

Interessanterweis ass d?se Sensingmechanismus eenzegaarteg fir Primaten, a weider Mechanismus Analyse huet opgedeckt datt Primat HDAC6 e spezifesche serinr?iche Glutamat-Tetranectide (SE14) Widderhuelungsdom?n enth?lt a senséiert Valine Heefegkeet duerch d?st Domain. Wat d'Tumorbehandlung ugeet, moderéiert Valin Restriktioun oder Kombinatioun vu PARP Inhibitoren kann den Tumorwachstum effektiv hemmen.

D?s Etude weist en neie Mechanismus op, duerch deen den Ern?rungsstress DNA Schued duerch epigenetesch Modifikatioun reguléiert, a proposéiert eng nei Strategie fir Tumorbehandlung mat valin-beschr?nkter Di?t kombinéiert mat PARP-Inhibitoren.

Aminosaier Sensoren brauchen normalerweis Aminos?uren ze kombinéieren fir ?nnerungen an der Aminosaier Konzentratioun bannent an ausserhalb vun der Zell z'erkennen an z'?ntwerten, fir hir Sensing Funktioun auszeféieren.

Fir systematesch valine-bindende Proteinen z'identifizéieren, goufen biotinyléiert Valine-Sonden fir Immunoprecipitat Experimenter kombinéiert mat Massespektrometrie benotzt, an onparteiesch Duerchmusterung vu valine-bindende Proteinen gouf duerch chemesch Biologie gemaach.

D'Autoren hunn erausfonnt datt nieft de bekannte valyl tRNA Synthetases (VARS), d'Deacetylase HDAC6 eng méi staark D-valine Bindungskapazitéit am Verglach zu VARS gewisen huet. D'Autoren best?tegt weider datt HDAC6 direkt valine mat enger Affinitéit vu Kd ≈ 2μM duerch Isotopbindende Experimenter, isothermesch Titratiounskalorimetrie (ITC) Experimenter an thermesch Driftexperimenter binde kann. D'Analyse vun de strukturelle Charakteristiken vun Aminosaier Saieren unerkannt duerch Senséiere Proteinen ass h?llefr?ich de molekulare Mechanismus vun der Ver?nnerung vun Aminosaier Heefegkeet vun Zellen induzéiert weider ze verstoen. Duerch d'Analyse vun de verbindlechen Experimenter vu Valine Analoga hunn d'Autoren festgestallt datt HDAC6 d'Carboxylterminal an d'S?itkette vu Valine erkennt an d'Aminoterminal Modifikatioun toleréiere kann. Zous?tzlech, an HDAC6 Knockout Zellen, war d'Regulatioun vun mTOR Signal Passerelle duerch valine Restriktioun net wesentlech anescht wéi déi vun der Kontroll Grupp, suggeréiert datt d?s Bindung anescht war wéi déi traditionell Aminosaier Sensing Signal Wee.

Fir dat wichtegt Dom?n a Funktioun vum HDAC6 Sensing Valine z'entdecken. D'Autoren hunn weider festgestallt datt HDAC6 Valine duerch s?i SE14 Domain duerch den HDAC6 ofgeschniddene Kierperbindungsexperiment bindt. Iwwerraschend hunn d'Autoren duerch Homologieverglach fonnt datt d'SE14 Domain n?mmen an HDAC6 bei Primaten pr?sent ass. Am Géigesaz zum Primat (M?nsch an Af) HDAC6 bindt d'Maus HDAC6 net un Valin. D?s Entdeckung weist d'?nnerscheeder t?scht verschiddenen Arten an der Valine Induktioun op, suggeréiert datt d'Evolutioun vun der Spezies eng wichteg Roll bei der Aminosaier Induktioun spillt.

Baséierend op der Conclusioun datt HDAC6 direkt Valine duerch s?i SE14 Domain bindt, hunn d'Auteuren spekuléiert datt ?nnerungen an der bindender Kraaft vun HDAC6 a Valine seng Struktur a Funktioun beaflosse k?nnen wann d'Heefegkeet vu Valine an Zellen ?nnert. Duerch eng Serie vun Experimenter a kombinéiert mat der Literatur iwwer déi wichteg Roll vum SE14 Domain an der zytoplasmescher Retentioun vun HDAC6, hunn d'Autoren festgestallt datt intrazellul?r Valinmangel HDAC6 Translokatioun an de K?r induzéieren kann. D'Enzym aktiv Regioun (DAC1 an DAC2) bindt sech un déi aktiv Regioun (CD Domain) vun der DNA Hydroxymethylase TET2, f?rdert d'Deacetylatioun vun TET2, an aktivéiert dann seng Enzymaktivitéit. Mat Methylomics Techniken wéi WGBS, ACE-Seq a MAB-Seq, hu mir weider best?tegt datt intrazellul?r Valine Honger aktiv DNA Demethylatioun duerch d'HDAC6-TET2 Signalachs f?rdere kann. Virdrun huet dem Andre Nussenzweig seng Equipe fonnt datt Thymin DNA Glycosylase (TDG) -ofh?ngeg aktiv DNA Demethylatioun zu DNA Single-String Schued op neuronalen Enhancer resultéiert. Duerch d'Kombinatioun vun TET2 ChIP-Seq mat High-Throughput Sequencing Technologie END-Seq an ddC S1 END-Seq, hu mir festgestallt datt Valinmangel DNA Schued f?rdert. Den DNA Schued, deen duerch Valinmangel induzéiert ass, ass och ofh?ngeg vum eenzegen Strang Schued verursaacht duerch TDG Ausschn?tter vun Oxymethylcytosin (5fC / 5caC).

Zesummegefaasst hunn d'Auteuren nei Valine Sensoren entdeckt a fir d'éischte Kéier de molekulare Mechanismus opgekl?ert, duerch deen Valine d'Induktioun vum DNA Schued iwwer d'HDAC6-TET2-TDG Signaléierungsachs limitéiert, eng nei Dimensioun fir d'Verstoe vun der Funktioun vum Aminosaier Stress an der Zell Schicksal Best?mmung.

Di?tbeschr?nkung oder Zilsetzung vum Aminos?uremetabolismus a Sensing ass eng adjunctive Strategie fir d'Liewenserweiterung a Behandlung vu ville Krankheeten, dor?nner Kriibs ginn. Virausgesat datt d'Valin-Entzuch DNA Schued induzéieren kann, hunn d'Autoren weider ?nnersicht ob Valin-Restriktioun eng Roll bei der Kriibsbehandlung spillt. An engem colorectal Kriibs xenograft Tumor Modell, eng entspriechend valine-beschr?nkt Ern?hrung (0,41% valine, w / w) wesentlech inhibited entholl Wuesstem mat manner S?it Effekter. A béid Pr?ventiouns- a Behandlungsgruppen hunn d'Autoren weider bewisen datt eng valine-beschr?nkt Ern?hrung Tumorigenese a Progressioun mat engem kolorektale Kriibs PDX Modell hemmt. An entholl Echantillon, ofgeholl valine Niveauen sech positiv mat fr?i HDAC6 nuklear translocations, 5hmC Niveauen, an DNA Schued korreléiert. Z?nter DNA Schued induzéieren ass eng Antikriibstherapie, ass et klinesch méiglech DNA Reparatur ze blockéieren andeems Dir PARP Inhibitoren benotzt. D'Autoren hu festgestallt datt d'Kombinatioun vu valin-begrenzter Di?t a PARP-Inhibitor talazoparib den Antitumor-Effekt wesentlech verbessert huet, déi staark Beweiser fir d'Therapie fir Kriibs behandelen andeems d'DNA Schued induzéieren.

Als Conclusioun huet d'Studie festgestallt datt HDAC6 bei Primaten e neie Valine Sensing Protein ass onofh?ngeg vun traditionelle Sensoren, wat Differenzen am Valine Sensing t?scht verschiddenen Arten enthüllt, wat d'wichteg Roll vun der biologescher Evolutioun an der Aminosaier Sensing weist.

Zous?tzlech erkl?rt d?s Studie en neie Mechanismus vun der interaktiver Reguléierung vum ern?hrungsmetabolesche Stress, epigenetescher Reguléierung an DNA Schued, erweidert d'Wichtegkeet vum ern?hrungsmetabolesche Stress an der Stressbiologie, a f?nnt datt d'Kombinatioun vu valine-beschr?nkter Di?t a PARP-Inhibitoren als nei Strategie fir Kriibsbehandlung benotzt k?nne ginn.