Ny asidra amino dia singa fototra amin'ny proteinina sy singa manan-danja amin'ny vatan'olombelona, ????milalao ny andraikitry ny famindrana famantarana sela, ny fandrindrana ny asan'ny enzyme, ny fiasan'ny hery fiarovana ary ny fiasa ara-batana hafa.

Ny habetsahan'ny asidra amine ao amin'ny sela dia matetika miova amin'ny toe-batana sy pathological samihafa. Noho izany, ny fomba fahatsapan'ny vatana ny fiovan'ny haavon'ny asidra amine sy ny famaliana adaptive dia olana ara-tsiansa manan-danja amin'ny adin-tsaina metabolika sy ny fiafaran'ny sela.

Ny fahatsapana asidra amino tsy ara-dalàna dia mifandray akaiky amin'ny homamiadana, diabeta, aretina neurodegenerative ary ny fizotry ny fahanterana. Noho izany, ny fikarohana ny mekanika molekiola amin'ny fampidirana asidra amino tsy ara-dalàna dia mety hanome tanjona vaovao amin'ny fisorohana na fitsaboana aretina metabolika sy homamiadana. Valine, amin'ny maha-asidra amino misy sampana tena ilaina, dia mitana anjara toerana lehibe amin'ny synthesis proteinina, ny neurobehavior ary ny fivoaran'ny leokemia. Na izany aza, ny mekanika sy ny fiasan'ny selan'ny valine dia mbola tsy mazava.

Tamin'ny 20 Novambra 2024, ny ekipan'i Wang Ping avy ao amin'ny Tongji University School of Medicine / 10th Affiliated People's Hospital dia namoaka taratasy fikarohana mitondra ny lohateny hoe "Human HDAC6 senses valine abundance to regulate ADN damage" ao amin'ny gazety Nature.

Ity fanadihadiana ity dia namaritra sensor vaovao valine manokana, deacetylase HDAC6 olombelona, ??ary nanambara ny rafitra manokana izay mitarika ny famerana valine amin'ny translocation nokleary ny HDAC6, ka manatsara ny hetsika TET2 ary mampirisika ny fahasimban'ny ADN.

Mahaliana fa tsy manam-paharoa amin'ny primates io mekanika fahatsapana io, ary ny fanadihadiana momba ny mekanika fanampiny dia nanambara fa ny primate HDAC6 dia misy sehatra miverimberina glutamate-tetranectide (SE14) manankarena serine manokana ary mahatsapa ny habetsahan'ny valine amin'ny alàlan'ity sehatra ity. Amin'ny resaka fitsaboana fivontosana, ny famerana antonony valine na ny fitambaran'ny inhibitor PARP dia afaka manakana ny fitomboan'ny fivontosana.

Ity fanadihadiana ity dia manambara mekanika vaovao izay ahafahan'ny adin-tsaina ara-tsakafo mandrindra ny fahasimban'ny ADN amin'ny alàlan'ny fanovana epigenetika, ary manolotra paikady vaovao momba ny fitsaboana fivontosana miaraka amin'ny sakafo voafetra valine miaraka amin'ny inhibitors PARP.

Matetika ny sensor amino asidra dia mila manambatra ny asidra amino mba hamantarana sy hamaliana ny fiovan'ny asidra amine ao anatiny sy ivelan'ny sela, mba hanatanterahana ny asany.

Mba hamantarana amin'ny fomba ara-dalàna ny proteinina misy valine, ny probes valine biotinylated dia nampiasaina tamin'ny fanandramana immunocoprecipitate natambatra tamin'ny spectrometry faobe, ary ny fitiliana tsy mitongilana ny proteinina valine dia natao tamin'ny biolojia simika.

Hitan'ny mpanoratra fa ankoatry ny valyl tRNA synthetases (VARS) fantatra, ny deacetylase HDAC6 dia nampiseho hery mamatotra D-valine matanjaka kokoa raha oharina amin'ny VARS. Ny mpanoratra dia nanamafy bebe kokoa fa ny HDAC6 dia afaka mamatotra mivantana valine miaraka amin'ny fifandraisan'ny Kd ≈ 2μM amin'ny alàlan'ny andrana isotope binding, andrana kaloriemetrie titration isothermal (ITC) ary andrana thermal drift. Ny famakafakana ny toetra ara-drafitra ny asidra amine ekena amin'ny alalan'ny fahatsapana proteinina dia manampy amin'ny fahatakarana bebe kokoa ny fomba molekiola amin'ny fiovan'ny asidra amine ateraky ny sela. Amin'ny famakafakana ny fanandramana mifamatotra amin'ny analogues valine, ny mpanoratra dia nahita fa ny HDAC6 dia manaiky ny terminal carboxyl sy ny rojo valine ary afaka mandefitra ny fanovana amino terminal. Ankoatr'izay, ao amin'ny cellule knockout HDAC6, ny fitsipiky ny lalan'ny mTOR amin'ny alàlan'ny famerana valine dia tsy mitovy amin'ny an'ny vondrona mpanara-maso, izay milaza fa io fatorana io dia tsy mitovy amin'ny lalan'ny famantarana ny asidra amine mahazatra.

Mba hijerena ny sehatra manan-danja sy ny fiasan'ny HDAC6 sensing valine. Ny mpanoratra dia nanapa-kevitra bebe kokoa fa ny HDAC6 dia mamatotra valine amin'ny alàlan'ny sehatra SE14 amin'ny alàlan'ny fanandramana famatorana vatana HDAC6. Mahagaga fa hitan'ny mpanoratra tamin'ny fampitahana homolojia fa ny sehatra SE14 dia tsy misy afa-tsy amin'ny HDAC6 amin'ny primates. Tsy toy ny primate (olona sy rajako) HDAC6, ny totozy HDAC6 dia tsy mifatotra amin'ny valine. Ity fikarohana ity dia manambara ny fahasamihafan'ny karazana samihafa amin'ny induction valine, izay milaza fa ny fivoaran'ny karazana dia manana anjara toerana lehibe amin'ny fampidirana asidra amine.

Miorina amin'ny fehin-kevitra fa ny HDAC6 dia mamehy mivantana ny valine amin'ny alàlan'ny sehatra SE14, ny mpanoratra dia nanombana fa ny fiovan'ny tanjaky ny HDAC6 sy valine dia mety hisy fiantraikany amin'ny rafitra sy ny asany rehefa miova ny habetsahan'ny valine ao amin'ny sela. Amin'ny alalan'ny andiana fanandramana ary miaraka amin'ny literatiora momba ny anjara toerana manan-danja amin'ny sehatra SE14 amin'ny fihazonana cytoplasmic HDAC6, dia hitan'ny mpanoratra fa ny tsy fahampian'ny valine intracellular dia mety hitarika HDAC6 translocation amin'ny nucleus. Ny faritra mavitrika anzima (DAC1 sy DAC2) dia mifatotra amin'ny faritra mavitrika (domain CD) an'ny ADN hydroxymethylase TET2, mampiroborobo ny deacetylation ny TET2, ary avy eo manetsika ny asan'ny enzyme. Amin'ny fampiasana teknika methylomics toy ny WGBS, ACE-Seq ary MAB-Seq, dia nanamafy bebe kokoa izahay fa ny hanoanana valine intracellular dia afaka mampiroborobo ny demethylation ADN mavitrika amin'ny alàlan'ny axis signal HDAC6-TET2. Talohan'izay, ny ekipan'i Andre Nussenzweig dia nahita fa ny thymine ADN glycosylase (TDG) -miankina amin'ny ADN demethylation dia niteraka fahasimban'ny tady tokana amin'ny neuronal enhancer. Amin'ny fampifangaroana ny TET2 ChIP-Seq miaraka amin'ny teknolojia sequencing avo lenta END-Seq sy ddC S1 END-Seq, dia nanapa-kevitra izahay fa ny tsy fahampian'ny valine dia mampiroborobo ny fahasimban'ny ADN. Ny fahasimban'ny ADN vokatry ny tsy fahampian'ny valine dia miankina amin'ny fahasimban'ny tady tokana vokatry ny fanesorana TDG ny oxymethylcytosine (5fC/5caC).

Niara-nahita ireo sensor valine vaovao ireo mpanoratra ary sambany no nanazava ny mekanika molekiola izay nametrahan'i valine ny fampidirana ny fahasimban'ny ADN amin'ny alàlan'ny axe famantarana HDAC6-TET2-TDG, izay manampy refy vaovao amin'ny fahatakarana ny fiasan'ny asidra amine amin'ny famaritana ny sela.

Ny fameperana ara-tsakafo na mikendry ny metabolisma asidra amine sy ny fahatsapana dia lasa paik'ady fanampiny amin'ny fanitarana ny fiainana sy fitsaboana aretina maro, anisan'izany ny homamiadana. Raha jerena fa ny tsy fahampian'ny valine dia mety hiteraka fahasimbana ADN, dia nanadihady bebe kokoa ny mpanoratra raha manana anjara toerana amin'ny fitsaboana homamiadana ny famerana valine. Ao amin'ny modelin'ny tumor xenograft homamiadana colorectal, ny sakafo voafetra valine (0,41% valine, w / w) dia nanakana ny fitomboan'ny fivontosana miaraka amin'ny fiantraikany kely kokoa. Ao amin'ny vondrona fisorohana sy fitsaboana, ny mpanoratra dia naneho bebe kokoa fa ny sakafo voafetra valine dia nanakana ny tumorigenesis sy ny fivoarana amin'ny fampiasana modely PDX homamiadana colorectal. Ao amin'ny santionan'ny fivontosana, ny fihenan'ny valine dia nifanaraka tsara tamin'ny fitomboan'ny translocations nokleary HDAC6, ny haavon'ny 5hmC, ary ny fahasimban'ny ADN. Koa satria fitsaboana antikansera ny fampidiran-dra ny fahasimban'ny ADN, dia azo atao ny manakana ny fanamboarana ADN amin'ny alàlan'ny fampiasana inhibitors PARP. Hitan'ny mpanoratra fa ny fampifangaroana ny sakafo voafetra valine sy ny inhibitor PARP talazoparib dia nanatsara ny fiantraikan'ny antitumor, izay manome porofo matanjaka amin'ny fitsaboana amin'ny fitsaboana homamiadana amin'ny alàlan'ny fanimbana ny ADN.

Ho fehin-kevitra, ny fanadihadiana dia nahita fa ny HDAC6 amin'ny primates dia valine sensing proteinina tsy miankina amin'ny sensor nentim-paharazana, mampiseho ny fahasamihafana eo amin'ny valine sensing eo amin'ny karazana samihafa, izay manondro ny anjara asa lehibe amin'ny fivoaran'ny biolojika amin'ny fahatsapana asidra amine.

Ho fanampin'izany, ity fanadihadiana ity dia manazava ny fomba fiasa vaovao amin'ny fifehezana ifanakalozan-kevitra momba ny adin-tsaina metabolika ara-tsakafo, ny fitsipika epigenetika ary ny fahasimban'ny ADN, manitatra ny maha-zava-dehibe ny adin-tsaina metabolika ara-tsakafo amin'ny biolojia adin-tsaina, ary mahita fa ny fampifangaroana ny sakafo voafetra valine sy ny inhibitors PARP dia azo ampiasaina ho tetika vaovao amin'ny fitsaboana homamiadana.