Ko nga waikawa Amino nga waahanga taketake o nga pūmua me nga waahanga nui o te kopa tangata, e takaro ana i te mahi o te whakawhiti tohu tohu, te whakahaere i nga mahi ena, te mahi aukati me etahi atu mahi tinana.

Ko te nui o nga waikawa amino i roto i nga pūtau ka huri i roto i nga ahuatanga rereke o te tinana me te pathological. No reira, ko te ahuatanga o te tinana ki te whakarereke i te taumata o te waikawa amino me te whakahoki urupare he raru nui putaiao mo te ahotea me te mate o te pūtau.

Ko te mohio o te waikawa amino rerekee he hononga tata ki te mate pukupuku, te mate huka, nga mate neurodegenerative me te huringa pakeke. Na reira, ma te tirotiro i te tikanga ngota o te whakauru waikawa amino rerekee ka whai waahi hou mo te aukati, te maimoatanga ranei o nga mate mate me te mate pukupuku. Ko te Valine, he waikawa amino mekameka-manga, he whai waahi nui ki te whakahiato pūmua, te whanonga neuro, me te haeretanga o te reukemia. Heoi ano, kei te noho marama tonu te tikanga me te mahi o te mohiotanga pūkoro o valine.

I te Whiringa-a-rangi 20, 2024, ko te roopu a Wang Ping mai i Tongji University School of Medicine / 10th Affiliated People's Hospital i whakaputa he pepa rangahau e kiia ana "Human HDAC6 senses valine abundancy to regulate DNA damage" i roto i te pukapuka Nature.

I tautuhia e tenei rangahau he pukoro motuhake valine, he HDAC6 te deacetylase tangata, me te whakaatu i te tikanga motuhake e arai ai te aukati valine ki te whakawhiti karihi o HDAC6, na reira ka whakarei ake i te mahi TET2 me te whakararu i te kino o te DNA.

He mea whakamiharo, he mea ahurei tenei tikanga mohio ki nga primates, a, i kitea ano e etahi atu tātaritanga tikanga ko te primate HDAC6 kei roto he rohe tukurua glutamate-tetranectide (SE14) tino nui o te serine me te mohio ki te nui o te valine i roto i tenei rohe. Mo te maimoatanga puku, ka taea e te aukati valine ngawari, te whakakotahitanga ranei o nga aukati PARP te aukati i te tipu puku.

Ko tenei rangahau e whakaatu ana i tetahi tikanga hou e whakahaere ai te ahotea kai i te kino o te DNA na roto i te whakarereketanga epigenetic, me te whakaaro i tetahi rautaki hou mo te maimoatanga puku me te kai whakatiki a valine me nga aukati PARP.

Ko nga pūoko waikawa amino te tikanga ki te whakakotahi i nga waikawa amino kia mohio ai me te urupare ki nga huringa o te kukū waikawa amino ki roto, ki waho hoki o te pūtau, kia taea ai e ratou te mahi mohio.

Hei tautuhi nahanaha i nga pūmua e here ana i te valine, i whakamahia nga rangahau valine biotinylated mo nga whakamatautau immunocoprecipitate me te spectrometry papatipu, a ka mahia e te koiora matū te tirotiro koretake o nga pūmua herenga valine.

I kitea e nga kaituhi i tua atu i nga valyl tRNA synthetases (VARS) e mohiotia ana, ko te deacetylase HDAC6 i whakaatu he kaha ake te kaha o te here D-valine i whakaritea ki te VARS. I whakapumautia ano e nga kaituhi ka taea e HDAC6 te here tika i te valine me te hononga o te Kd ≈ 2μM na roto i nga whakamatautau here iraiti, nga whakamatautau calorimetry titration isothermal (ITC) me nga whakamatautau waiariki. Ko te tātaritanga o nga ahuatanga hanganga o nga waikawa amino e mohiotia ana e te mohio ki nga pūmua he awhina ki te maarama ake ki te tikanga ngota o te huringa o te nui o te waikawa amino na nga pūtau. Ma te wetewete i nga whakamatautau here o nga taarite valine, i kitea e nga kaituhi e mohio ana te HDAC6 ki te tauranga carboxyl me te mekameka taha o te valine ka taea e ia te aro ki te whakarereketanga o te tauranga amino. I tua atu, i roto i nga pūtau knockout HDAC6, ko te whakaritenga o te huarahi tohu mTOR na te aukati valine kaore i tino rereke mai i tera o te roopu whakahaere, e kii ana he rereke tenei here i te huarahi tohu tohu waikawa amino tuku iho.

Hei torotoro i te rohe nui me te mahi a te HDAC6 e aro ana ki te valine. I whakatauhia ano e nga kaituhi ka herea e te HDAC6 te valine na roto i tana rohe SE14 na roto i te whakamatautau here a te tinana HDAC6. He mea whakamiharo, ko nga kaituhi i kitea e te whakataurite homology ko te rohe SE14 kei roto anake i te HDAC6 i roto i nga primates. Kaore i rite ki te primate (tangata me te makimaki) HDAC6, kaore te kiore HDAC6 e herea ki te valine. Ko tenei kitenga e whakaatu ana i nga rereketanga i waenga i nga momo rereke i roto i te whakauru o te valine, e tohu ana he waahi nui te whanaketanga o nga momo ki te whakauru waikawa amino.

I runga i te whakatau ko te HDAC6 e herea tika ana i te valine na roto i tana rohe SE14, i kii nga kaituhi ko nga huringa o te kaha here o te HDAC6 me te valine ka pa ki tona hanganga me tana mahi ka huri te nui o te valine i roto i nga ruma. Na roto i te raupapa o nga whakamatautau me te whakauru ki nga tuhinga mo te mahi nui o te rohe SE14 i roto i te pupuri cytoplasmic o HDAC6, i kitea e nga kaituhi ko te korenga o te valine intracellular ka taea te whakawhiti HDAC6 ki te karihi. Ko te rohe kaha o te enzyme (DAC1 me DAC2) ka herea ki te rohe kaha (CD CD) o te DNA hydroxymethylase TET2, ka whakatairanga i te deacetylation o TET2, katahi ka whakahohe i tana mahi enzyme. Ma te whakamahi i nga tikanga methylomics penei i te WGBS, ACE-Seq me MAB-Seq, i whakapumautia ano e matou ka taea e te matekai valine intracellular te whakatairanga i te demethylation DNA kaha i roto i te tuaka tohu HDAC6-TET2. I mua, i kitea e te roopu a Andre Nussenzweig ko te thymine DNA glycosylase (TDG) -e whakawhirinaki ana ki te demethylation DNA kaha i puta te kino o te whenu kotahi i te DNA i runga i te whakarei neuronal. Na roto i te whakakotahi i te TET2 ChIP-Seq me te hangarau raupapatanga teitei END-Seq me te ddC S1 END-Seq, i whakatauhia e matou ko te ngoikore o te valine e whakatairanga ana i te kino o te DNA. Ko te kino o te DNA na te ngoikore o te valine ka whakawhirinaki ano ki te whenu kotahi i pakaru mai i te tangohanga TDG o te oxymethylcytosine (5fC/5caC).

Ka huihuia, ka kitea e nga kaituhi nga pūoko valine hou, a mo te wa tuatahi i whakamaramahia te tikanga irapoi e whakawhāitihia ai e valine te whakauru o te kino o te DNA ma te tuaka tohu tohu HDAC6-TET2-TDG, me te taapiri i tetahi waahanga hou ki te maarama ki te mahi o te ahotea waikawa amino i roto i te whakatau i te mate o te pūtau.

Ko te aukati i te kai, ko te whainga ranei o te paopaotanga waikawa amino me te rongo kua noho hei rautaki taapiri mo te roanga o te oranga me te rongoa o nga mate maha, tae atu ki te mate pukupuku. I te mea ka taea e te korenga o te valine te whakararu i te kino o te DNA, i tirotirohia ano e nga kaituhi mena ka whai waahi te aukati valine ki te maimoatanga mate pukupuku. I roto i te tauira pukupuku xenograft mate pukupuku colorectal, ko te kai tika o te valine (0.41% valine, w/w) i tino aukati i te tipu puku me te iti ake o nga paanga taha. I roto i nga roopu aukati me nga roopu maimoatanga, i whakaatuhia ano e nga kaituhi ko te kai o te valine i aukati i te tumogenesis me te haere whakamua ma te whakamahi i te tauira mate pukupuku PDX. I roto i nga tauira pukupuku, he pai te hono o nga taumata valine heke me te nui ake o nga whakawhitinga karihi HDAC6, nga taumata 5hmC, me te kino o te DNA. I te mea ko te whakararu i te kino o te DNA he rongoa mate pukupuku, ka taea e te haumanu te aukati i te whakatikatika DNA ma te whakamahi i nga aukati PARP. I kitea e nga kaituhi ko te whakakotahitanga o te kai whakatiki a valine me te parepare PARP talazoparib i tino whakarei ake i te paanga antitumor, e whakaatu ana i nga taunakitanga kaha mo te rongoa ki te rongoa i te mate pukupuku ma te whakararu i te kino o te DNA.

I te mutunga, i kitea e te rangahau ko te HDAC6 i roto i nga primates he pūmua hou valine sensing pūmua motuhake o pūoko tuku iho, heheu rerekētanga i roto i te rongo valine i roto i ngā momo rerekē, e tohu ana te wāhi nui o te kukuwhatanga koiora i roto i te rongo waikawa amino.

I tua atu, ko tenei rangahau e whakamarama ana i te tikanga hou o te whakaritenga tauwhitiwhiti o te ahotea metabolic kai, te ture epigenetic me te kino o te DNA, ka whakawhanuihia te hiranga o te ahotea metabolic kai i roto i te koiora ahotea, a ka kitea ko te whakakotahitanga o nga kai aukati a valine me nga aukati PARP ka taea te whakamahi hei rautaki hou mo te maimoatanga mate pukupuku.