Youdaoplaceholder0 1.1 Скриен член на семе?ството ше?ери

Како основна енергетска супстанца на живите организми, системот за класификаци?а на ?аглехидратите одамна е зацврстен во учебниците: моносахариди (како што се гликоза и фруктоза), олигосахариди (како што се лактоза) и полисахариди (како што е скробот). Сепак, особеноста на манозата лежи во не?зиниот ?двоен идентитет“ - таа не е само учесник во енергетскиот метаболизам, туку и ?лозинка“ за клеточна комуникаци?а. Манозата е широко присутна во слободна состо?ба во пектинскиот сло? на агрумите и клеточните ?идови на длабокоморските алги. Во човечкото тело, таа станува молекуларна основа на клучните физиолошки процеси како што се имунолошкото препознава?е и адхези?ата на клетките преку N-врската гликозилаци?а како модификаци?а на гликопротеините.

?

Youdaoplaceholder0 1.2 Когнитивна итераци?а од уринарно здрав?е до пионери во ракот

Уште во 1980-тите, медицинската заедница откри дека манозата може да спречи инфекции на уринарниот тракт со конкурентно инхибира?е на адхезините на патогените бактерии. Ово? механизам доведе до голема продажба на здравствени производи со екстракт од брусница. Но, дури во 2018 година, знача?ната студи?а на Cancer Research UK (CRUK) во списанието Nature навистина ?а крена превезот на нивните антиканцерогени напори: Ка? глувчешки модел на рак на панкреас, додава?ето 20% маноза во водата за пие?е ?а намали стапката на раст на туморот за 40%, а кога се комбинира со хемотерапевтскиот лек гемцитабин, периодот на преживува?е на глувците беше продолжен за 2,3 пати. Ова откритие го поништи конвенционалното мисле?е дека ?сите ше?ери го поттикнуваат ракот“.

?

Youdaoplaceholder0 Глава 2 Декодира?е на механизмот против рак: Три ?ше?ерни брави“ Отклучете ?а спасувачката лини?а на туморот

Youdaoplaceholder0 2.1 Метаболичко киднапира?е: ?Тро?анскиот ко?“ преправен како гликоза

?Варбурговиот ефект“ на туморските клетки овозможува нивното внесува?е на гликоза десет пати поголемо од она на нормалните клетки. Тимот на CRUK откри преку технологи?ата за следе?е на изотопи на ?аглерод-13 дека манозата може да инфилтрира во клетките на ракот преку истиот тип на транспортер на гликоза (GLUT1/3) со структура слична на онаа на гликозата. Сепак, по влегува?ето, таа брзо се фосфорилира од хексокиназата до маноза-6-фосфат (M6P). Ово? метаболички ме?упроизвод не може да влезе во гликолитичкиот пат, туку се акумулира во клетката за да формира ?метаболичка бариера“, што доведува до опструкци?а на синтезата на ATP и експлози?а на реактивни кислородни видови (ROS), што на кра?от предизвикува апоптоза на клетките на ракот (Слика 1).

?

Youdaoplaceholder0 2.2 Епигенетска регулаци?а: Препишува?е на ?меморискиот код“ на клетките на ракот

Во 2023 година, истражувачки тим од Универзитетот Фудан за клеточен метаболизам дополнително откри дека манозата може да де?ствува како ?уредник на епигеном“. Во моделот на аденокарцином на панкреасниот дуктален карцином (PDAC), третманот со маноза значително го намали нивото на ацетилаци?а на местото на хистонот H3K27, што резултира со инхибици?а на транскрипциските активности на онкогените MYC и KRAS. Уште позачудувачки, ово? очигледен ефект на репрограмира?е е перзистентен - дури и кога администраци?ата на лекови е запрена, клетките на ракот сè уште одржуваат ниска инвазивност, обезбедува??и нови идеи за радикален третман.

?

Youdaoplaceholder0 2.3 Ремоделира?е на имунолошката микросредина: Отстранува?е на ?ше?ерената маска“ на PD-L1

Истиот тим во последователните студии откри дека манозата може да го пробие механизмот на имунолошкиот бегство на туморите со меша?е во модификаци?ата на гликозилаци?ата на лигандот 1 на програмирана смрт (PD-L1). Анализата на масена спектрометри?а покажа дека манозата ?а инхибира N-гликозилаци?ата на аспарагинот на позици?ата 192 од протеинот PD-L1, што резултира со негова неспособност правилно да се преклопи и да се закотви на клеточната мембрана. PD-L1, ко? ?а губи заштитата на ?ше?ерниот штит“, е обележан со E3 убиквитин лигазата FBXW41 и се разградува од протеазомот. Ка? глувци со меланом, комбинаци?ата на маноза и антитела против PD-1 ?а зголемила стапката на целосна регреси?а на туморот од 28% на 79% (Слика 2).

?

Youdaoplaceholder0 Поглав?е 3 Од животински модели до човечки клинички испитува?а: Трнливиот пат на транслационата медицина

Youdaoplaceholder0 3.1 Пробиви и ограничува?а на претклиничките истражува?а

Во моделот на рак на панкреас на CRUK, иако монотерапи?ата со маноза го одложи напредокот на туморот, не успеа да постигне целосна ремиси?а. Ме?утоа, кога се комбинираше со режимот на хемотерапи?а FOLFIRINOX, средното време на преживува?е ка? глувците беше продолжено од 42 дена на 98 дена и немаше зголемува?е на токсичноста. Ово? резултат беше репродуциран во тро?но-негативниот модел на рак на до?ка во Центарот за рак MD Anderson: Манозата ?а зголеми стапката на супреси?а на туморот со паклитаксел од 45% на 72%. Сепак, истражувачите откри?а и дека приближно 15% од туморите не реагираат на маноза. Понатамошната анализа покажа дека овие клетки отпорни на лекови високо експресираат маноза-фосфат изомераза (PMI), ко?а може да го конвертира M6P во фруктоза-6-фосфат и повторно да се поврзе со гликолитичкиот пат.

?

Youdaoplaceholder0 3.2 Претпазлива зора на човечки испитува?а

Првото клиничко испитува?е од фаза I на маноза, започнато во 2022 година (NCT05220739), вклучуваше 32 пациенти со напредни солидни тумори. Во групата со дневна орална администраци?а на 5 g маноза, нивоата на циркулирачка туморска ДНК (ctDNA) ка? 8 пациенти се намали?а за пове?е од 50%, ме?у кои обемот на метастази на црниот дроб ка? еден пациент со рак на панкреас се намали за 31%. Ме?утоа, кога дозата се искачи на 10 g, ка? 3 пациенти се по?ави ди?аре?а од степен III, што укажува дека стратеги?ата за администраци?а треба да се оптимизира. Во моментов, интравенозните препарати за маноза со употреба на технологи?а на нано-липозомска енкапсулаци?а се во фаза на разво?. Претклиничките податоци покажуваат дека нивната ефикасност на испорака насочена кон тумор достигнува 78%, а нивната токсичност е значително намалена.

?

Youdaoplaceholder0 Поглав?е 4 Индустриска трансформаци?а и контроверзии: Вистинските предизвици на слатката револуци?а

Youdaoplaceholder0 4.1 Синтетичката биологи?а ?а решава загатката за масовно производство

Природно екстрахираната маноза е скапа (околу по килограм)

1200

Тешко е да се задоволат бара?ата за доза против рак (дневна)

Пристапот е да се зголеми излезот за да се

Цената се намали на 1200), што е тешко да се задоволи потребата од доза против рак (10-20 g на ден). Гигантот за синтетичка биологи?а GinkgoBioworks го зголеми приносот на 30 g/L и ?а намали цената на 50 g/kg со модифицира?е на патеката маноза-1 - гванозин фосфат трансфераза (MPG) на Escherichia coli. Понапредните технологии како што се бактериите Saccharomyces cerevisiae модифицирани со CRISPR-Cas9 беа во можност стабилно да произведуваат маноза со висока чистота за време на континуирана ферментаци?а.

?

Youdaoplaceholder0 4.2 Играта поме?у бизнис-возбудата и научната етика

Со популарноста на концептот ?ше?ер против рак“, стотици здравствени производи со маноза кои тврдат дека се ?помошен третман за тумори“ се по?ави?а на платформата на Амазон, со премии во цените и до десет пати повисоки. Во 2023 година, американската ФДА издаде предупредувачки писма до 23 претпри?ати?а, нагласува??и дека ?додатоците во исхраната не смеат да тврдат дека имаат терапевтски ефекти врз болестите“. Научниците се загрижени дека слепото зема?е високи дози на маноза може да ?а наруши цревната флора - експериментите врз животни покажаа дека долготра?ното внесува?е води до намалува?е од 80% на изобилството на Faecalibacterium prausnitzii и петкратно зголемува?е на Fusobacterium nucleatum. Второто е тесно поврзано со прогреси?ата на колоректалниот карцином.

?

Youdaoplaceholder0 Петто поглав?е Идни перспективи: Огромниот океан на лекови базирани на глико

Youdaoplaceholder0 5.1 Гликолната револуци?а во прецизната медицина

Се по?авуваат индивидуализирани стратегии за третман базирани на хетерогеност на метаболизмот на туморот. Моделот ?Скор за чувствителност на маноза“ (MSS) развиен од Институтот Брод во Соединетите Американски Држави може да ?а предвиди веро?атноста за одговор на пациентите на маноза со открива?е на нивото на експреси?а на GLUT1, активноста на хексокиназата и статусот на мутаци?ата на PMI во туморските ткива. Во диза?нот на клиничките испитува?а од фаза II, пациентите со рак на панкреас со MSS резултат од ≥75% ?е доби?ат приоритет за вклучува?е за да се подобри стапката на одговор на третманот.

?

Youdaoplaceholder0 5.2 Прекугранична фузи?а на лекови од ше?ерно инженерство

Фронтиер истражува?ето пове?е не е задоволно со единечна примена на природна маноза. Тимот на МИТ диза?нираше кон?угат ?маноза-паклитаксел“, ко? ?а користи предноста на високата апсорпци?а на маноза од страна на туморските клетки за да постигне целна испорака на хемотерапевтски лекови. Ка? моделите на рак на до?ка, ефикасноста на ово? кон?угат за убива?е на тумори беше три пати поголема од традиционалниот паклитаксел, а неговата кардиотоксичност беше намалена за 60%. Друг пробив доа?а од Универзитетот Шанга? ?иао Тонг: со комбинира?е на маноза со фотосензибилизаторот Ce6, развиена е ?фотодинамична терапи?а базирана на ше?ер“ ко?а може да се активира со блиска инфрацрвена светлина, демонстрира??и потенци?ал во длабока аблаци?а на тумор.

?

Youdaoplaceholder0 Заклучок: ?Слатката молекула“ ги препишува правилата против ракот

Патува?ето на манозата против ракот е брили?антна искра предизвикана од судирот на основната наука и клиничките потреби. Од метаболичка интервенци?а до имунолошка регулаци?а, од монотерапи?а до комбинирани режими, ово? молекул на ше?ер ?а разбива лини?ата на одбрана од тумор со пове?едимензионални стратегии за напад. Иако патот на комерци?ализаци?а сè уште се соочува со предизвици како што се оптимизаци?а на дозата, механизми на отпорност на лекови и регулаторни норми, научната заедница има големи надежи за него - како што рече добитникот на Нобелова награда ?е?мс Вотсон: ?Суштината на ракот е геномско нарушува?е, а маноглукозата нè учи дека метаболичката интервенци?а може да го врати редот“. Водена од дво?ните тркала на прецизната медицина и синтетичката биологи?а, оваа ?слатка револуци?а“ може да воведе нова ера во третманот на ракот.