Х?н т?р?лхт?н ба хорт хавдрын хоорондох олон зуун жилийн тэмцэлд байгалиас асуудлаа санаанд оромг?й аргаар шийдвэрлэх з?вл?мжийг ?ргэлж ?гд?г. С??лийн жил??дэд энгийн мэт санагдах моносахарид - Манноза нь хорт хавдрын эсрэг ?в?рм?ц шинж чанартай тул дэлхийн шинжлэх ухааны судалгааны анхаарлын т?вд байна. Цангис жимс, цитрус жимсэнд ихээр агуулагддаг энэх?? гексоз нь хоол тэжээлийн салбарт туслах ??рэг г?йцэтгэдэг байснаас хавдрын бодисын солилцооны судалгаанд тэрг??лэх ??рэг болтлоо ?сч, амьдралын зохицуулалт дахь чихрийн бодисын цоо шинэ хэмжээсийг илр??лсэн. Энэх?? нийтлэл нь манноз нь хорт хавдрын эмчилгээний ландшафтыг хэрхэн ??рчилд?г талаар ?ндсэн судалгаа, ?йл ажиллагааны механизм, эмнэлз?йн ??рчл?лт, ?йлдвэрлэлийн хэтийн т?л?в гэсэн д?рв?н чиглэлээр г?нзгий д?н шинжилгээ хийх болно.

?

Нэгд?гээр б?лэг: Бусдын танин мэдэх?й: Хорт хавдрын эсрэг чихэрлэг молекулуудыг сэрээх нь

1.1 Н??рс усны судалгааны парадигмын ??рчл?лт

Уламжлалт ?зэл баримтлалд элсэн чихэр (н??рс ус) нь з?вх?н "эрчим х?чний валют" гэж тооцогддог. Ялангуяа глюкоз нь эсийн амьсгалын ?ндсэн субстрат болохын хувьд т??ний бодисын солилцооны эмгэг, хорт хавдрын х?гжил хоёрын хоорондын хамаарлыг б?рэн нотолсон. Гэсэн хэдий ч 2018 онд Их Британийн Cancer Research-ийн Nature сэтг??лд нийтэлсэн шинэ нээлтийн судалгаагаар энэ т??хийг б?рэн дахин бичсэн - судалгааны баг манноз нь хавдрын чихрийн солилцооны замд саад учруулж, хэвийн эдэд бага н?л?? ?з??лж, хорт хавдрын эсийн ?ржлийг сонгон дарангуйлдаг болохыг анх удаа баталжээ. Энэх?? нээлт нь "б?х сахар нь хорт хавдрыг дэмждэг" гэсэн хэвшмэл ойлголтыг ?г?йсгээд зогсохг?й бодисын солилцооны эмчилгээний шинэ тулааны талбарыг нээж ?гд?г.

?

1.2 Маннозын биологийн ул м?р

Манноз нь глюкозын изомерын хувьд байгальд байгаа цитрус, алим зэрэг жимсний эпидерми дээр ч?л??т хэлбэрээр тархдаг, эсвэл гликопротейн хэлбэрээр биологийн мембраныг барихад оролцдог. Х?ний биед маннозыг фосфоржуулж манноз-6-фосфат (M6P) ??сгэдэг б?г??д энэ нь лизосомын ферментийг ялгах дохионы гол молекул болдог. ?мн?х эмнэлз?йн судалгаагаар шээсний замын халдвараас урьдчилан сэргийлэх механизмыг илр??лсэн: эмгэг т?р??лэгч бактерийн наалдамхай рецепторуудтай ?рс?лд?ж, urothelium дээр колоничлолыг блоклодог. Энэ шинж чанар нь манноз дээр т?вл?рс?н т?р?л б?рийн х?нсний нэмэлт тэжээлийг бий болгосон боловч т??ний хорт хавдрын эсрэг чадавхийг олж мэдсэнээр т??ний ?йл ажиллагааны ?нэ цэнэ нь экспоненциал ?с?х?д х?ргэсэн.

?

Хоёрдугаар б?лэг: Шинжлэх ухааны тайлал: Хорт хавдрын эсрэг маннозын гурвалсан довтолгоо

2.1 Бодисын солилцоог хулгайлах: Хорт хавдрын эсийн нийл??лэлтийн "чихрийн донтолт"-ыг таслах.

Хавдрын эс??дийн Варбургийн н?л?? (х?чилт?р?гч??р баялаг орчинд ч эрчим х?чээ гликолизээр авдаг) нь глюкозыг хэвийн эсээс арав дахин их хэмжээгээр шингээх боломжийг олгодог. Их Британийн баг изотопыг илр??лэх технологийн тусламжтайгаар манноз нь хорт хавдрын эс??дэд нэвтэрсний дараа гексокиназын н?л??г??р M6P ??сгэн, эс дотор их хэмжээгээр хуримтлагддаг болохыг олж мэдсэн. Энэх?? "псевдометаболит" нь глюкоз з??в?рл?гч (GLUT) сувгийг эзэлдэг т?дийг?й фосфоглюкозын изомеразын идэвхийг дарангуйлахаар ?рс?лд?ж, гликолиз болон трикарбоксилын х?члийн м?чл?гийн гол завсрын бодисууд байхг?й болж, эцэст нь хорт хавдрын эс??дэд эрчим х?чний хямралыг ??сгэдэг (1).

?

2.2 Эпигенетик: Хавдрын бичил орчныг ??рчл?х

Фудан их сургуулиас 2023 онд эсийн бодисын солилцооны чиглэлээр нийтэлсэн судалгаагаар манноз нь гистоны ацетилизацийн т?вшинг зохицуулснаар хорт хавдрын эс??д дэх эпигенетик гажуудлыг арилгадаг болохыг тогтоожээ. Маннозоор эмчилсэн нойр булчирхайн хорт хавдрын эс??дэд онкогений MYC-ийн промотер б?сийн ацетилизацийн т?вшин буурч, транскрипцийн идэвхжил нь мэдэгдэх?йц дарангуйлдаг болохыг туршилтаар харуулсан. Энэх?? эпигенетик дахин програмчлалын н?л?? нь хавдрын эсийн инвазив, хуурай шинж чанарыг сулруулж, хавсарсан эпигенетик эмийг х?гж??лэх онолын тулгуур цэг болдог.

?

2.3 Дархлааны ?йл ажиллагаа: PD-L1-ийн "?л ?зэгдэх н?мр?г"-ийг арилгах

Б?р ил?? хорлон с?йтгэх нь тэр баг манноз нь хавдраас ангижрах механизмыг онилж чаддаг болохыг олж мэдсэн. Масс спектрометрийн шинжилгээгээр судлаачид манноз нь PD-L1 уургийн N-гликозиляцийн ??рчл?лт?д саад болж, з?в ??нугалж, мембраны байршлыг тогтооход саад болж байгааг баталжээ. Элсэн чихрийн гинжин хэлхээний "хамгаалалтын ш?хэр" -ийг алддаг PD-L1 уураг нь хаа сайг?й тархаж, задрах магадлал ?нд?р байдаг тул Т эс??д дээр дарангуйлах дохиог арилгадаг. Меланома хулганын загварт манноз ба анти-PD-1 эсрэгбиеийн хослол нь хавдрын регрессийн хурдыг 78% х?ртэл нэмэгд??лж, нэг удаагийн эмчилгээнээс хол давсан байна (Зураг 2).

?

Гуравдугаар б?лэг: Лабораториос клиник р??: Орчуулгын анагаах ухааны нээлтийн зам

3.1 Эмнэлз?йн ?мн?х судалгааны чухал ?е шатууд

Амьтанд хийсэн олон туршилтаар манноз нь хорт хавдрын эсрэг ?рг?н х?рээний чадавхийг харуулсан. Их Британийн баг нойр булчирхайн хорт хавдрын загварт хулганад маннозын 20%-ийн ундны усаар х?ндл?нг??с оролцож, хавдрын хэмжээ 40%-иар удааширч, элэг, б??р?нд ямар нэгэн хор н?л??г?й болохыг тогтоожээ. Гемцитабинтай хавсарч хэрэглэхэд хулганын амьдрах хугацаа 2.3 дахин уртассан нь хими эмчилгээнд мэдрэмтгий болох нь ил?? сонирхолтой юм. АНУ-ын MD Андерсоны хорт хавдрын т?вд бие даасан баталгаажуулалтын туршилтууд нь манноз нь х?хний гурвалсан с?р?г хорт хавдар, глиобластом зэрэг галд тэсвэртэй хорт хавдрын эсрэг адил ?р д?нтэй болохыг харуулсан.

?

3.2 Х?ний туршилтыг сайтар судлах

Эмнэлз?йн ?мн?х гайхалтай ?г?гдл??дийг ?л харгалзан х?ний ????туршилтууд ?в?рм?ц сорилтуудтай тулгардаг. 2022 онд эхл??лсэн I ?е шатны эмнэлз?йн туршилт (NCT05220739) нь х?нд хэлбэрийн хатуу хавдартай ?вчт?н??дэд амны х?ндийн маннозын аюулг?й байдлыг ?нэлсэн анхны туршилт юм. Урьдчилсан мэдээллээс харахад ?д?рт 5 г тунгаар хэрэглэх б?лгийн ?вчт?н??д сайн тэсвэрлэх чадвартай б?г??д зарим тохиолдолд цусны эргэлтийн хавдрын ДНХ (ctDNA) т?вшин мэдэгдэх?йц буурсан байна. Гэсэн хэдий ч тунг 10 г х?ртэл нэмэгд??лэх ?ед ?вчт?н??дийн ойролцоогоор 15% нь бага зэргийн суулгалттай байсан нь тунгийн горимыг оновчтой болгох шаардлагатай байгааг харуулж байна.

?

3.3 ?йлдвэржилтэд учирч буй техникийн саад бэрхшээл

Байгалийн аргаар гаргаж авсан манноз нь аюулг?й боловч хорт хавдрын эсрэг концентрацид х?рэхийн тулд маш ?нд?р тунгаар хэрэглэх шаардлагатай (?д?рт 5 кг цангис жимсний хэрэглээтэй тэнцэх) нь синтетик биологийн технологийн шинэчлэлийг бий болгосон. Одоогийн байдлаар генетикийн аргаар боловсруулсан гэдэсний савханцар нь маннозын ?йлдвэрлэлийг 20 дахин нэмэгд??лэх боломжтой бол х?д?лг??нг?й ферментийн катализ нь ?йлдвэрлэлийн зардлыг кг тутамд 50 доллараас доош буулгаж байна. Нэмж дурдахад, нано-липосомын капсулжуулалтын технологи нь хавдрын зорилтот х?ргэлтийн ?р ашгийг 80% х?ртэл нэмэгд??лж, эмнэлз?йн ??рчл?лтийн замыг цэвэрлэж чадна.

?

Д?р?вд?гээр б?лэг Маргаан ба эргэц??лэл: Шинжлэх ухааны багт наадам дахь х?йтэн бодол

4.1 "Давхар иртэй сэлэм" Бодисын солилцооны ?йл ажиллагааны ?р н?л??

Манноз бол эм биш гэдгийг тэмдэглэх нь з?йтэй. Манноз фосфатын изомераза (PMI) мутацыг агуулсан хорт хавдрын зарим эс??д манноз-6-фосфатыг фруктоз-6-фосфат болгон хувиргаж, оронд нь гликолитик урсгалыг сайжруулдаг. Энэх?? "бодисын солилцооноос зугтах" ?зэгдэл нь б?д??н гэдэсний хорт хавдрын дээжийн ойролцоогоор 7% -д илэрсэн нь хувь х?ний ????скрининг маркеруудыг боловсруулах шаардлагатай байгааг харуулж байна.

?

4.2 Байгалийн ≠ Аюулг?й: Тун хянах урлаг

Маннозыг GRAS (Ер?нхийд?? аюулг?й гэж х?лээн з?вш??р?гдс?н) бодис болгон х?нсэнд хэрэглэхийг з?вш??рс?н ч хорт хавдрын эсрэг тунгаар хэрэглэхэд удаан хугацааны хоруу чанарыг нухацтай авч ?зэх шаардлагатай хэвээр байна. Амьтанд хийсэн туршилтууд нь ?нд?р тунгаар тасралтг?й хэрэглэх нь гэдэсний ургамлын эмгэгийг ??сгэдэг б?г??д зарим оппортунист эмгэг т?р??лэгч бактери (Klebsiella гэх мэт) арав дахин нэмэгддэг болохыг тогтоожээ. Энэ нь ирээд?йн судалгаанд эмчилгээний ?р д?н болон микроэкологийн гомеостазыг тэнцвэрж??лэх шаардлагатай.

?

4.3 Арилжааны шуугиан ба шинжлэх ухааны оновчтой байдлын хоорондох тоглоом

"Хорт хавдрын эсрэг элсэн чихэр" гэсэн ойлголт т?гээмэл болж, зарим худалдаачид маннозын эр??л мэндийн б?тээгдэх??ний эмчилгээний ?р н?л??г хэтр??лсэн. АНУ-ын FDA гурван аж ахуйн нэгжийг хууль бусаар сурталчлахыг анхааруулж, "хоолны нэмэлт??д эмийн эмчилгээг орлож чадахг?й" гэдгийг онцолсон байна. Эрдэмтэд манноз агуулсан б?тээгдэх??ний шошго, маркетингийг зохицуулах салбарын цагаан жагсаалт гаргахыг уриалж байна.

?

Д?гнэлт: Амтат хувьсгалын ирээд?йн д?р зураг

Маннозын хорт хавдрын эсрэг аялал нь байгалийн бэлэг, х?ний ??мэргэн ухааны т?гс учрал т?дийг?й салбар хоорондын инновацийн загвар юм. Бодисын солилцоог дахин програмчлахаас эхлээд дархлааны бичил орчныг ??рчл?х, лабораторийн туршилтын хоолойноос эмийн ?йлдвэр??д х?ртэл энэх?? "амтат хувьсгал" нь хорт хавдрын эмчилгээний д?рмийг дахин бичиж байна. Цаашид олон сорилт байсаар байгаа ч манноз дээр суурилсан глико-д суурилсан эм??дийн дараагийн ?е нь хорт хавдрын эсрэг нарийн шинэ эрин ?еийг эхл??лнэ гэж таамаглаж болно. Яг л Байгаль: "Шинжлэх ухаан байгальтай б?жиглэх ?ед хорт хавдрын т?гсг?лийн хонх аль хэдийн дуугарсан" гэж тайлбарласан байдаг.

?