Youdaoplaceholder0 1.1 Элсэн чихрийн гэр б?лийн далд гиш??н

Амьд организмын энергийн ?ндсэн бодис болох н??рс усны ангиллын систем нь сурах бичигт удаан хугацааны туршид хатуурсан байдаг: моносахаридууд (глюкоз, фруктоз гэх мэт), олигосахаридууд (лактоз гэх мэт), полисахаридууд (цардуул гэх мэт). Гэсэн хэдий ч маннозын онцлог нь т??ний "давхар шинж чанар" -д оршдог - энэ нь з?вх?н энергийн солилцоонд оролцдог т?дийг?й эсийн харилцааны "нууц ?г" юм. Манноз нь цитрус жимсний пектин давхарга, далайн г?ний замагны эсийн хананд ч?л??тэй хэлбэрээр ?рг?н байдаг. Х?ний биед энэ нь гликопротеины N-холбоос гликозиляцийн ??рчл?лт??р дамжуулан дархлааг таних, эсийн наалдац зэрэг физиологийн гол ?йл явцын молекулын ?ндэс болдог.

?

Youdaoplaceholder0 1.2 Шээсний эр??л мэндээс хорт хавдрын анхдагчид х?ртэлх танин мэдэх?йн давталт ?

1980-аад оны эхээр анагаах ухааны нийгэмлэг манноз нь эмгэг т?р??лэгч бактерийн наалдамхай бодисыг дарангуйлснаар шээсний замын халдвараас сэргийлж чадна гэдгийг олж мэдсэн. Энэ механизм нь цангис жимсний хандтай эр??л мэндийн б?тээгдэх??ний халуун борлуулалтыг бий болгосон. Гэвч 2018 оныг х?ртэл Их Британийн Cancer Research (CRUK)-ын Nature сэтг??лд хийсэн судалгаагаар хорт хавдрын эсрэг х?чин чармайлтын х?шгийг ?нэхээр арилгаж чадсан юм: Нойр булчирхайн хорт хавдрын хулганы загварт ундны усанд 20% манноз нэмснээр хавдрын ?с?лт 40% буурч, эмтэй хавсарч гемотеразын хугацааг уртасгасан. 2.3 дахин нэмэгджээ. Энэх?? нээлт нь "б?х сахар хорт хавдар ??сгэдэг" гэсэн уламжлалт ойлголтыг ?г?йсгэв.

?

Youdaoplaceholder0 2-р б?лэг Хорт хавдрын эсрэг механизмыг тайлах нь: Гурван "чихрийн т?гжээ" Хавдрын амьдралын шугамыг тайл.

Youdaoplaceholder0 2.1 Бодисын солилцооны хулгай: Глюкозын д?рд хувирсан "Трояны морь"

Хавдрын эсийн "Варбургийн н?л??" нь глюкозыг хэвийн эсээс арав дахин их хэмжээгээр шингээх боломжийг олгодог. CRUK багийнхан н??рст?р?гч-13 изотопыг илр??лэх технологийн тусламжтайгаар манноз нь глюкозтой т?стэй б?тэцтэй ижил т?рлийн глюкоз з??в?рл?гч??р (GLUT1/3) дамжин хорт хавдрын эс??дэд нэвтэрч чаддаг болохыг олж илр??лсэн. Гэсэн хэдий ч нэвтэрсний дараа гексокиназаар манноз-6-фосфат (M6P) болж хурдан фосфорждог. Энэх?? бодисын солилцооны завсрын б?тээгдэх??н нь гликолитик замд нэвтэрч чадахг?й, харин эс дотор хуримтлагдан "бодисын солилцооны саад тотгор" ??сгэдэг б?г??д энэ нь ATP нийлэгжилтийг саатуулж, х?чилт?р?гчийн реактив т?рл??дийн (ROS) тэсрэлтэд х?ргэдэг б?г??д эцэст нь хорт хавдрын эсийн апоптозыг ?д??д?г (Зураг 1).

?

Youdaoplaceholder0 2.2 Эпигенетик зохицуулалт: Хорт хавдрын эсийн "санах ойн код"-ыг дахин бичих

2023 онд Фудан их сургуулийн эсийн бодисын солилцооны судалгааны баг манноз нь "эпигеномын засварлагч" ??рэг г?йцэтгэдэг болохыг тогтоожээ. Нойр булчирхайн сувгийн аденокарцинома (PDAC) загварт маннозын эмчилгээ нь гистоны H3K27 талбайн ацетилизацийн т?вшинг мэдэгдэх?йц бууруулж, MYC ба KRAS онкогенуудын транскрипцийн ?йл ажиллагааг дарангуйлсан. Хамгийн гайхалтай нь, дахин програмчлах энэх?? илэрхий ?р н?л?? нь эмийн хэрэглээг зогсоосон ч хорт хавдрын эс??д бага инвазив шинж чанартай хэвээр байгаа нь радикал эмчилгээний шинэ санааг бий болгодог.

?

Youdaoplaceholder0 2.3 Дархлааны бичил орчны ??рчл?лт: PD-L1-ийн "элсэн чихэрээр б?рсэн ?нг?л?н далдлах" хэсгийг тайлах

Ижил баг дараагийн судалгаагаар манноз нь програмчлагдсан ?хлийн лиганд 1 (PD-L1) -ийн гликозиляцийн ??рчл?лт?д саад учруулж, хавдрын дархлааг арилгах механизмыг эвдэж чаддаг болохыг тогтоожээ. Масс спектрометрийн шинжилгээгээр манноз нь PD-L1 уургийн 192-р байрлалд аспарагины N-гликозиляцийг дарангуйлж, эсийн мембран дээр з?в нугалж, бэхлэх чадварг?й болохыг тогтоожээ. "Сахарын бамбай" хамгаалалтаа алддаг PD-L1 нь E3 ubiquitin ligase FBXW41-ээр тэмдэглэгдсэн б?г??д протеазомоор доройтдог. Меланома хулганад манноз ба анти-PD-1 эсрэгбиеийн хослол нь хавдрын б?рэн регрессийн т?вшинг 28% -иас 79% х?ртэл нэмэгд??лсэн (Зураг 2).

?

Youdaoplaceholder0 Амьтны загвараас х?ний ??эмнэлз?йн туршилт х?ртэл 3-р б?лэг: Орчуулгын анагаах ухааны ?рг?стэй зам ?

Youdaoplaceholder0 3.1 Эмнэлз?йн ?мн?х судалгааны нээлт ба хязгаарлалтууд ?

CRUK-ийн нойр булчирхайн хорт хавдрын загварт манноз б?хий моно эмчилгээ нь хавдрын явцыг удаашруулж байсан ч б?рэн ангижрахад х?рч чадааг?й юм. Гэсэн хэдий ч FOLFIRINOX-ийн хими эмчилгээний дэглэмтэй хавсарсан ?ед хулганын амьдрах дундаж хугацаа 42 хоногоос 98 хоног х?ртэл нэмэгдэж, хоруу чанар нэмэгдээг?й. Энэ ?р д?нг MD Андерсоны хорт хавдрын т?вийн х?хний хорт хавдрын гурвалсан с?р?г загварт хуулбарласан: Манноз нь паклитакселийн хавдрыг дарах т?вшинг 45% -иас 72% х?ртэл нэмэгд??лсэн. Гэсэн хэдий ч судлаачид хавдрын 15 орчим хувь нь маннозын эсрэг хариу ?йлдэл ?з??лээг?й болохыг тогтоожээ. Цаашдын шинжилгээгээр эмэнд тэсвэртэй эдгээр эс??д манноз-фосфатын изомераза (PMI) их хэмжээгээр илэрхийлсэн нь M6P-ийг фруктоз-6-фосфат болгон хувиргаж, гликолитик замд дахин холбогдож чаддаг болохыг тогтоожээ.

?

Youdaoplaceholder0 3.2 Х?ний сорилтуудын болгоомжтой ?гл??

2022 онд (NCT05220739) эхл??лсэн маннозын эхний ?е шатны эмнэлз?йн туршилтад х?нд хэлбэрийн хатуу хавдартай 32 ?вчт?н хамрагдсан. ?д?р б?р 5 г маннозыг амаар хэрэглэх тунгийн б?лэгт 8 ?вчт?ний цусны эргэлтийн хавдрын ДНХ (ctDNA) т?вшин 50 гаруй хувиар буурч, нойр булчирхайн хорт хавдартай нэг ?вчт?ний элэгний ?сэрхийллийн хэмжээ 31% -иар буурсан байна. Гэсэн хэдий ч тунг 10 г х?ртэл ?сг?х?д 3 ?вчт?нд III зэргийн суулгалт ??ссэн нь удирдлагын стратегийг оновчтой болгох шаардлагатай байгааг харуулж байна. Одоогийн байдлаар нано-липосомын капсулжуулалтын технологийг ашиглан судсаар тарих маннозын бэлдмэлийг боловсруулж байна. Эмнэлз?йн ?мн?х мэдээллээс харахад хавдрын зорилтот х?ргэх ?р ашиг нь 78% х?рч, хоруу чанар нь мэдэгдэх?йц буурсан байна.

?

Youdaoplaceholder0 4-р б?лэг Аж ?йлдвэрийн ??рчл?лт ба маргаан: Амтат хувьсгалын бодит сорилтууд ?

Youdaoplaceholder0 4.1 Синтетик биологи Масс ?йлдвэрлэлийг шийддэг оньсого ?

Байгалийн аргаар гаргаж авсан манноз нь ?нд?р ?рт?гтэй (кг тутамд)

1200

Хорт хавдрын эсрэг тунгийн шаардлагыг хангахад хэц?? (?д?р тутмын)

х?рэх гарцыг нэмэгд??лэх арга барил юм

Зардал нь 1200 болж буурсан б?г??д энэ нь хорт хавдрын эсрэг тунг (?д?рт 10-20 гр) хангахад хэц?? байдаг. Синтетик биологийн аварга GinkgoBioworks нь гэдэсний савханцрын манноз-1-гуанозин фосфат трансфераза (MPG)-ийн замыг ??рчилсн??р гарцыг 30г/л х?ртэл нэмэгд??лж, ?рт?гийг 50/кг х?ртэл бууруулсан. CRISPR-Cas9-ийн засварласан Saccharomyces cerevisiae инженерийн бактери зэрэг ил?? дэвшилтэт технологиуд нь тасралтг?й исгэх явцад ?нд?р цэвэршилттэй маннозыг тогтвортой ?йлдвэрлэх боломжтой болсон.

?

Youdaoplaceholder0 4.2 Бизнесийн хайп ба шинжлэх ухааны ёс суртахууны хоорондох тоглоом

"Хорт хавдрын эсрэг элсэн чихэр" гэсэн ойлголт т?гээмэл болж, "хавдрын эсрэг туслах эмчилгээ" гэсэн олон зуун маннозын эр??л мэндийн б?тээгдэх??н Amazon платформ дээр гарч ирэн, ?нэ нь арав дахин нэмэгджээ. 2023 онд АНУ-ын FDA 23 аж ахуйн нэгжид анхааруулах захидал илгээж, "хоолны нэмэлт??д нь ?вчнийг эмчлэх н?л??тэй гэж хэлэх ёсг?й" гэж онцолсон байна. Эрдэмтэд маннозыг ?нд?р тунгаар сохроор хэрэглэх нь гэдэсний ургамлыг тасалдуулж болзошг?й гэж санаа зовж байна - амьтдын туршилтаар удаан хугацаагаар хэрэглэх нь Faecalibacterium prausnitzii-ийн элбэг дэлбэг байдал 80% буурч, Fusobacterium nucleatum тав дахин нэмэгддэг болохыг харуулсан. С??лийнх нь б?д??н гэдэсний хорт хавдрын явцтай нягт холбоотой байдаг.

?

Youdaoplaceholder0 5-р б?лэг Ирээд?йн хэтийн т?л?в: Глико-д суурилсан эмийн ?рг?н уудам далай ?

Youdaoplaceholder0 5.1 Нарийвчлалтай анагаах ухаан дахь гликолийн хувьсгал ?

Хавдрын бодисын солилцооны гетероген байдалд суурилсан хувь х?ний ??эмчилгээний стратеги бий болж байна. АНУ-ын Broad Institute-ийн боловсруулсан "Маннозын мэдрэмжийн оноо" (MSS) загвар нь GLUT1, гексокиназын идэвхжил, хавдрын эд дэх PMI мутацийн т?л?вийг илр??лэх замаар ?вчт?н??дийн маннозын хариу урвалын магадлалыг урьдчилан таамаглах боломжтой. II ?е шатны эмнэлз?йн туршилтыг боловсруулахдаа ≥75% -ийн MSS оноотой нойр булчирхайн хорт хавдартай ?вчт?н??дэд эмчилгээний хариу урвалыг сайжруулахын тулд нэн тэрг??нд хамруулах болно.

?

Youdaoplaceholder0 5.2 Сахарын хил дамнасан нэгдэл Инженерийн эм ?

Хилийн судалгаа нь байгалийн маннозыг нэг удаа хэрэглэхэд сэтгэл хангалуун байхаа больсон. MIT баг нь "манноз-Паклитаксел" контезорын тоог химийн эмчилгээнд х?ргэдэг. Х?хний хорт хавдрын загварт энэх?? коньюгат нь хавдрыг устгах ?р н?л?? нь уламжлалт паклитакселээс 3 дахин их байсан б?г??д з?рхний хоруу чанар нь 60% -иар буурсан байна. Шанхайн Жиао Тонгийн их сургуулиас ??р нэг нээлт боллоо: маннозыг гэрэл мэдрэмтгийлэгч Ce6-тай хослуулснаар хэт улаан туяаны гэрлийн н?л??г??р идэвхж??лэх боломжтой "элсэн чихэрт суурилсан фотодинамик эмчилгээ" б?тээгдсэн нь хавдарыг г?н арилгах боломжтойг харуулж байна.

?

Youdaoplaceholder0 Д?гнэлт: Хорт хавдрын эсрэг д?рмийг дахин бичсэн "амтат молекул"

Маннозын хорт хавдрын эсрэг аялал нь суурь шинжлэх ухаан, эмнэлз?йн хэрэгцээний з?рчилд??н??с ??ссэн гайхалтай оч юм. Бодисын солилцооны ?йл ажиллагаанаас дархлааны зохицуулалт, моно эмчилгээнээс хосолсон дэглэм х?ртэл энэх?? чихрийн молекул нь олон хэмжээст халдлагын стратеги б?хий хавдрын хамгаалалтын шугамыг задалж байна. Хэдийгээр арилжааны зам нь тунг оновчтой болгох, эмэнд тэсвэртэй болгох механизм, зохицуулалтын хэм хэмжээ зэрэг сорилтуудтай тулгарсаар байгаа ч шинжлэх ухааны нийгэмлэг ??нд ихээхэн найдлага тавьж байна - Нобелийн шагналт Жэймс Ватсон "Хорт хавдрын м?н чанар нь геномын эмгэг б?г??д манноглюкоз нь бодисын солилцооны ?йл ажиллагаа нь эмх цэгцийг сэргээж чадна гэдгийг бидэнд заадаг" гэж хэлсэн. Нарийвчлалтай анагаах ухаан, синтетик биологийн хос дугуйгаар удирдуулсан энэх?? "амтат хувьсгал" нь хорт хавдрын эмчилгээний шинэ эрин ?еийг эхл??лж магадг?й юм.