Youdaoplaceholder0 1.1 Ahli tersembunyi keluarga gula ?

Sebagai bahan tenaga teras organisma hidup, sistem klasifikasi karbohidrat telah lama diperkukuh dalam buku teks: monosakarida (seperti glukosa dan fruktosa), oligosakarida (seperti laktosa), dan polisakarida (seperti kanji). Walau bagaimanapun, keistimewaan mannose terletak pada "identiti dwi" - ia bukan sahaja peserta dalam metabolisme tenaga tetapi juga "karakter kata laluan" untuk komunikasi sel. Mannose banyak terdapat dalam keadaan bebas dalam lapisan pektin buah sitrus dan dinding sel alga laut dalam. Dalam tubuh manusia, ia menjadi asas molekul proses fisiologi utama seperti pengecaman imun dan lekatan sel melalui pengubahsuaian glikosilasi pautan N glikoprotein.

?

Youdaoplaceholder0 1.2 Lelaran Kognitif daripada Kesihatan Kencing kepada Perintis Kanser ?

Seawal 1980-an, komuniti perubatan mendapati bahawa mannose boleh mencegah jangkitan saluran kencing dengan menghalang perekat bakteria patogen secara kompetitif. Mekanisme ini telah menimbulkan jualan hangat produk kesihatan ekstrak kranberi. Tetapi pada tahun 2018 barulah satu kajian penting oleh Cancer Research UK (CRUK) dalam jurnal Nature benar-benar membuka tabir mengenai usaha anti-kansernya: Dalam model tikus kanser pankreas, menambahkan 20% mannose ke dalam air minuman mengurangkan kadar pertumbuhan tumor sebanyak 40%, dan apabila digabungkan dengan ubat kemoterapi gemcitabine, tempoh kemandirian tikus dilanjutkan oleh 2 kali. Penemuan ini telah membatalkan persepsi konvensional bahawa "semua gula menggalakkan kanser".

?

Youdaoplaceholder0 Bab 2 Menyahkod Mekanisme Anti-Kanser: Tiga "kunci gula" Membuka kunci talian hayat Tumor ?

Youdaoplaceholder0 2.1 Rampasan Metabolik: "Kuda Trojan" yang menyamar sebagai glukosa ?

"Kesan Warburg" sel tumor membolehkan pengambilan glukosa mereka sepuluh kali ganda daripada sel normal. Pasukan CRUK menemui melalui teknologi pengesanan isotop karbon-13 bahawa mannose boleh menyusup sel kanser melalui jenis pengangkut glukosa yang sama (GLUT1/3) dengan struktur yang serupa dengan glukosa. Walau bagaimanapun, selepas masuk, ia cepat terfosforilasi oleh heksokinase kepada mannose-6-fosfat (M6P). Perantaraan metabolik ini tidak boleh memasuki laluan glikolitik tetapi sebaliknya terkumpul di dalam sel untuk membentuk "penghalang metabolik", yang membawa kepada halangan sintesis ATP dan letusan spesies oksigen reaktif (ROS), akhirnya mencetuskan apoptosis sel kanser (Rajah 1).

?

Youdaoplaceholder0 2.2 Peraturan epigenetik: Menulis semula "kod memori" sel kanser ?

Pada 2023, pasukan penyelidik dari Universiti Fudan dalam Metabolisme Sel mendedahkan lagi bahawa mannose boleh bertindak sebagai "editor epigenome". Dalam model adenokarsinoma duktal pankreas (PDAC), rawatan mannose mengurangkan tahap asetilasi tapak H3K27 histon dengan ketara, mengakibatkan perencatan aktiviti transkripsi onkogen MYC dan KRAS. Lebih mengejutkan, kesan pengaturcaraan semula yang jelas ini berterusan - walaupun pentadbiran ubat dihentikan, sel-sel kanser masih mengekalkan invasif yang rendah, memberikan idea baharu untuk rawatan radikal.

?

Youdaoplaceholder0 2.3 Pengubahsuaian persekitaran mikro imun: Mengoyakkan "penyamaran bersalut gula" PD-L1 ?

Pasukan yang sama mendapati dalam kajian seterusnya bahawa mannose boleh memecahkan mekanisme pelepasan imun tumor dengan mengganggu pengubahsuaian glikosilasi ligan kematian yang diprogramkan 1 (PD-L1). Analisis spektrometri jisim mendedahkan bahawa mannose menghalang N-glikosilasi asparagin pada kedudukan 192 protein PD-L1, mengakibatkan ketidakupayaannya untuk melipat dengan betul dan berlabuh pada membran sel. PD-L1, yang kehilangan perlindungan "perisai gula", dilabelkan oleh E3 ubiquitin ligase FBXW41 dan direndahkan oleh proteasome. Dalam tikus melanoma, gabungan antibodi mannose dan anti-PD-1 meningkatkan kadar regresi tumor lengkap daripada 28% kepada 79% (Rajah 2).

?

Youdaoplaceholder0 Bab 3 Daripada Model Haiwan kepada Ujian Klinikal Manusia: Jalan Berduri Perubatan Translasi ?

Youdaoplaceholder0 3.1 Kejayaan dan Had penyelidikan Praklinikal ?

Dalam model kanser pankreas CRUK, walaupun monoterapi dengan mannose melambatkan perkembangan tumor, ia gagal mencapai pengampunan lengkap. Walau bagaimanapun, apabila digabungkan dengan rejimen kemoterapi FOLFIRINOX, masa hidup median tikus dipanjangkan daripada 42 hari kepada 98 hari, dan tiada peningkatan ketoksikan. Keputusan ini diterbitkan semula dalam model kanser payudara triple-negatif di Pusat Kanser MD Anderson: Mannose meningkatkan kadar penindasan tumor paclitaxel daripada 45% kepada 72%. Walau bagaimanapun, penyelidik juga mendapati bahawa kira-kira 15% daripada tumor tidak bertindak balas terhadap mannose. Analisis lanjut mendedahkan bahawa sel-sel tahan dadah ini sangat menyatakan isomerase mannose-phosphate (PMI), yang boleh menukar M6P menjadi fruktosa-6-fosfat dan menyambung semula ke laluan glikolitik.

?

Youdaoplaceholder0 3.2 Awal percubaan manusia yang berhati-hati ?

Percubaan klinikal Fasa I pertama bagi mannose yang dimulakan pada 2022 (NCT05220739) termasuk 32 pesakit dengan tumor pepejal lanjutan. Dalam kumpulan dos pemberian oral harian 5g mannose, tahap DNA tumor (ctDNA) beredar 8 pesakit menurun lebih daripada 50%, antaranya jumlah metastasis hati dalam satu pesakit kanser pankreas menurun sebanyak 31%. Walau bagaimanapun, apabila dos meningkat kepada 10g, cirit-birit gred III berlaku pada 3 pesakit, menunjukkan bahawa strategi pentadbiran perlu dioptimumkan. Pada masa ini, persediaan mannose intravena menggunakan teknologi enkapsulasi nano-liposom sedang dalam pembangunan. Data praklinikal menunjukkan bahawa kecekapan penghantaran sasaran tumor mereka mencapai 78%, dan ketoksikannya berkurangan dengan ketara.

?

Youdaoplaceholder0 Bab 4 Transformasi dan Kontroversi Perindustrian: Cabaran Sebenar Revolusi Manis ?

Youdaoplaceholder0 4.1 Biologi sintetik Menyelesaikan Teka-teki pengeluaran besar-besaran ?

Mannose yang diekstrak secara semula jadi adalah mahal (kira-kira sekilogram)

1200

Sukar untuk memenuhi keperluan dos anti-kanser (setiap hari)

Pendekatannya adalah untuk meningkatkan output kepada

Kos telah menurun kepada1200), yang sukar untuk memenuhi keperluan dos anti-kanser (10-20g sehari). Gergasi biologi sintetik GinkgoBioworks telah meningkatkan hasil kepada 30g/L dan mengurangkan kos kepada 50/kg dengan mengubah suai laluan mannose-1 - guanosine phosphate transferase (MPG) Escherichia coli. Teknologi yang lebih maju seperti bakteria kejuruteraan Saccharomyces cerevisiae yang diedit oleh CRISPR-Cas9 telah mampu menghasilkan mannose ketulenan tinggi secara stabil semasa penapaian berterusan.

?

Youdaoplaceholder0 4.2 Permainan antara Hype perniagaan dan etika saintifik ?

Dengan konsep "gula anti-kanser" menjadi popular, ratusan produk kesihatan mannose yang mendakwa sebagai "rawatan tambahan untuk tumor" telah muncul di platform Amazon, dengan premium harga setinggi sepuluh kali ganda. Pada 2023, FDA AS mengeluarkan surat amaran kepada 23 perusahaan, menekankan bahawa "suplemen diet tidak boleh mendakwa mempunyai kesan terapeutik terhadap penyakit." Para saintis bimbang bahawa pengambilan mannose dalam dos yang tinggi secara membuta tuli boleh mengganggu flora usus - eksperimen haiwan telah menunjukkan bahawa pengambilan jangka panjang membawa kepada penurunan sebanyak 80% dalam kelimpahan Faecalibacterium prausnitzii dan peningkatan lima kali ganda dalam Fusobacterium nucleatum. Yang terakhir ini berkait rapat dengan perkembangan kanser kolorektal.

?

Youdaoplaceholder0 Bab Lima Prospek Masa Depan: Lautan Dadah Berasaskan Gliko yang luas ?

Youdaoplaceholder0 5.1 Revolusi Glikolik dalam Perubatan Ketepatan ?

Strategi rawatan individu berdasarkan heterogeniti metabolik tumor muncul. Model "Mannose Sensitivity Score" (MSS) yang dibangunkan oleh Broad Institute di Amerika Syarikat boleh meramalkan kebarangkalian tindak balas pesakit untuk mannose dengan mengesan tahap ekspresi GLUT1, aktiviti hexokinase dan status mutasi PMI dalam tisu tumor. Dalam reka bentuk ujian klinikal Fasa II, pesakit kanser pankreas dengan skor MSS ≥75% akan diberi keutamaan untuk dimasukkan bagi meningkatkan kadar tindak balas rawatan.

?

Youdaoplaceholder0 5.2 Percantuman rentas sempadan gula Ubat kejuruteraan ?

Penyelidikan Frontier tidak lagi berpuas hati dengan penggunaan tunggal mannose semula jadi. Pasukan MIT telah mereka bentuk konjugat "mannose-paclitaxel", yang mengambil kesempatan daripada pengambilan mannose yang tinggi oleh sel tumor untuk mencapai penghantaran ubat kemoterapi yang disasarkan. Dalam model kanser payudara, keberkesanan konjugat ini untuk membunuh tumor adalah tiga kali ganda daripada paclitaxel tradisional, dan kardiotoksisitinya dikurangkan sebanyak 60%. Satu lagi kejayaan datang dari Universiti Shanghai Jiao Tong: dengan menggabungkan mannose dengan fotosensitizer Ce6, "terapi fotodinamik berasaskan gula" yang boleh diaktifkan oleh cahaya inframerah dekat telah dibangunkan, menunjukkan potensi dalam ablasi tumor dalam.

?

Youdaoplaceholder0 Kesimpulan: "Molekul manis" menulis semula peraturan anti-kanser ?

Perjalanan anti-kanser mannose adalah percikan cemerlang yang dicetuskan oleh pertembungan sains asas dan keperluan klinikal. Daripada campur tangan metabolik kepada pengawalan imun, daripada monoterapi kepada rejimen gabungan, molekul gula ini memecahkan garis pertahanan tumor dengan strategi serangan pelbagai dimensi. Walaupun laluan pengkomersilan masih menghadapi cabaran seperti pengoptimuman dos, mekanisme rintangan dadah dan norma kawal selia, komuniti saintifik menaruh harapan tinggi untuknya - seperti yang dinyatakan oleh pemenang Nobel James Watson, "Intipati kanser ialah gangguan genomik, dan mannoglucose mengajar kita bahawa campur tangan metabolik boleh memulihkan keadaan." Didorong oleh dua roda perubatan ketepatan dan biologi sintetik, "revolusi manis" ini mungkin membawa kepada era baharu rawatan kanser.