L-cysteine ??hydrochloride ??? ????????????? ??????????????? ??????????? ????????????????? ??????????? ??????????? ????????????????????? ???????????? ???????????????? ????????????????????????????????? ???????????? ?????????????????????? monohydrate ????? crystalline water ????? anhydrous ??? ????????????????????? ?????????????????? ?????????????????????????????????? ???????????????????? ????????? ???????????????? ??????????????????????????????????????? ????????????? ????????????????????????? ???????????????? ???????????????????? ??????????? ???????????????????? ???????????????? ??????????????????? ???????????? ?????????????????? ?????????????? ?????????????????????? ?????????????????? ?????????????????????????? ?????????????? ????????????????? ??????????? ?????????????????? ?????????? ????????????

?

I. ????????????? ?????????????????????????????

1.1 ????????????????????????? ??????????????????????
L-cysteine ??hydrochloride monohydrate ? ???????????????? C?H?NO?S·HCl·H?O ???????? ??????????????????????????????? L-cysteine ??hydrochloride ????????????????????? ????????????????????????????????? ?????????????????????? ??????????????? ????????????????????? ????????????????????????????????? ??????????????????? ??????????????????? ????????????????????????????? ?????????????????????????????????????????????? ???????????????????? ???????????????????? ??????????????????? C?H?NO?S·HCl ???? ???????????????????????????? ?????????????????????? ???????????????????????? ????????????????????????????? ????????????????????????????? ?????????????????????????????? ????????????????????????

1.2 ??????????????????????????? ?????????????????? ?????????????????
X-ray diffraction analysis ??? ????????????????????????????? P2? ???????????????? monoclinic crystal system ?????????????????????????? ????????? ?????????????????? a=7.42 A? b=6.85 A? c=10.39 A ????? β=98.5° ???????? ??????????????????? ???????????????????? ????????????????? ???????????????????? 12% ????? ?????????????????? ???????????????????????????? ???????????? ????????? ????????????????????????????????? ????????????????????????????????????????????????????? ????????? ????????????????????? 2θ=15.6° ????? 24.3° ???? ?????????????????????????????? ??????????????????? ??????????????? ????????????????????????????????? ??????????????????????????????

1.3 ???????????????????????? ??????????
????????????????????????????????? (DFT) ??????????????????? ????????????????????? ??????????????????? ???????????????????????????? -28.6 kJ/mol ? ???????????????????????????? ??????? ???????????????????? ???????????????????????? ????????????????????????? ???????????? ??????????????????? ?????????????????? (????- ?????????????????? 110 ??????????????????) ????????? ?????????????????????????? ??????????????? ??????????????? ??????????????? ??????????? ????????????????????????????????? 7% ???? ?????????????????? ????????? ???????????????? ?????????????????????? ????????????????? ?????????????? ?????????????

?

ii. ?????????????????????? ????????????????? ??????? ??????????

2.1 ?????????????????? ??????? ????????????????
Differential scanning calorimetry (DSC) ????????????????? ??????????????????? 175-178°C ???? ??????????????? endothermic peak (ΔH≈142 J/g) ???????? ?????????????? ????????????????? ?????????????? ??????????????????? ???????????? ??????????????? ?????????? ????????????????????????????? ??????????????????????? ?????????????????????? 195-200 ℃??? ?????????????? ???????????? enthalpy ??????????????? ???????????????????? 118 J/g ???? ????????????????? ??????????????? ????????????????????????? ??????????????????? ????????????????????????? ?????????????????????????? ?????????????????? ????????? ??????????????? ????????????????????????? ?????????????????????? ????????????

2.2 ?????????????? kinetics ?????????????????
25 ℃ ???? ???????????????????????????????? monohydrate ??? saturated concentration (1.2 mol/L ????) ??????????????? 45 ????????? ????????????? ????????????????? -15.2 kJ/mol ???????? ????????? ????????????????????? ?????????????????????????????????????? ??????? ??? ????????????? ?????????????????? -19.8 kJ/mol ???????? ? kinetic ?????????????? monohydrate ???? ?????????????????????? ?????????????????????????????????? ??????????????????????????????? ??????????????????????????????? ????????????????????????????? ?????????????????????????????????? ??????????????????????????????????????????????????

2.3 ???????? ????????? ??????? ??????? ??????????
????????????????????????? (DVS) ?????????????? ?????????????????? ?????????????????- 25 ℃ ????? 75% RH ?????????????????? 48 ?????????? monohydrate ????????????????????????????????????? 0.8% ????????? ????????????????????????????????????????????????????????? ???????????????????????????? ????????? 6 ??????????????????? 5.3% ????????? 24 ???????????? monohydrate ??????????????????????????????? ??????????????? ???????????????????????? ?????????-???????? ?????????????????? ???????????? ??????????????????????? ?????????????????????????????????????? ????????????

?

iii. ???????????????? ???????????? ???????? ???????????

3.1 ???????????????????????????? ??????????????
????????????????????????????????? (40℃/75%RH) ??? monohydrate ???? thiol ?????? (-SH) ? oxidation half-life ??? 18 ????????? ???? ????????????? ??????????? cystine ??????????? ?????????? ???????????????????????????? ??????????????????????? ???????????????? ? ???? ???????????? ???????????????????????????? ???????????????????????? ???????????????????? ????????????? ????? ??????????????? ?????????????????????????????????????????????? ????????? thiol ????????????? ????????????? ????????????????????? ???????????????????? ???????????

3.2 ?????????-???????????????? ?????????????
??????????? ????????????????????????????? ??????????????????? ??????????? stearate ????? ????????????????????????? ??? 60 ???????????? ??????????????????????? ???????????????????????????? ?????????????????? ??????????? stearate ????? ???????????? ?????????????? ??????? pH ???? 0.8 ????? ??????????????????? ??????????????? ???????????????????????? ?????????????????????????? ???????????????????????????? ???????????????? ??????????????????? ????????????? ??????????????

3.3 ??????????????????????? ???????????????????
?????????????????? ??????????????????? (4500Lx) ??? ???????????????????????????? (5%) ??? 24 ???????????? > 95% ?????????? ?????????????? ??????????????????????????????? 12 ?????????? 10% ???????????????????????? ??????????????? ?????????????????? ?????????????????????? ??????????? ?????????????????? ???????? ???????????????????????????? ??????????????? ??????????????

?

??????? ?????????????????????? ?????????????????????? ?????????????

4.1 ?????????????????? ???? ???????????????
monohydrate ????????????????????????????? cooling crystallization method ???????????- ???????????? 0.5 ℃/min? terminal temperature 4 ℃ ????? 120rpm ???????????????????? ???????????????????????????? D50=180μm ?????? ??????? crystals ??????? ????????????? Anhydrous ?????????????? ?????????????????????????? 30% ???????????? ???????????????????????????? ???????????????????????? (???? anhydrous ethanol) ???????????? ??????????????????????????????????? ????????????

4.2 ?????????????????????????????? ???????????????
European Pharmacopoeia ?? Monohydrate ? ??????????????????? 7.5-9.5% ???????????? ????????????????????????? ≤0.1% ???????????? Anhydrous ?????????????? ???????????????? ≤0.5% ?????????????? ?????????????????????? ?????????????? ????????????????? (????????????????????? ≤5ppm ????? ≤10ppm)? ??????????????????????? ?????????????????? ?????????????????? ??????????????????? ????????????

4.3 ????????????????? ?????????????????????? ??????????????????
Monohydrate ??? ???????? (

?

V. ???????????????????????????? ????????????????????????????????

5.1 ????????????????????? ???????? ?????????
?????????????????????? ??????????????????? ???????????????????????????????? ???????????????????????????????? ???????????????????????????????????? ????????????????????????? ??????????????? ??????????????????? ???????????????? ?????????????????????? ????????????????????? 15% ????????????????? ??????????????????????? ???????????? 8% ??????????????????????? ?????????? ??????????????????????????????? (????????????? > 30%) ??????? ??????????????????????? ???????????????????????????? Maillard ?????????????? ????????????????????? ????????????????????

5.2 ??????????????? ??????????????????
?????????????? monohydrate ????????????????? (USP43-NF38 ????????????????????????????)? API ??? ???????? (???? amoxicillin ????? clavulanate ??????????????????) ??????????? ?????????????????? ??????????????? ?????????????????????????? ??????????????????????? ??????????????? ?????????? ???????????? ????????????????????????? ????????????????? ????????????????????? ?????????????????????? ??????? rheological ???????????????? ??????????????????????? ??????????????

5.3 ????????????????????????? ??????????????????????? ????????????
????????????????????????? ???????????????????????? (?????????????????????????????) ????? ??????????????????? ????????????????????? monohydrate ??? ????????????????? pH ?????????????? ???????????????? (?????????????? ??????????????? ±0.2 ????? ±0.5)?

?

??????????????????

monohydrate ????? anhydrous L-cysteine ??hydrochloride ????? ?????????????? ?????????? ???????????? ??????????? ????????????? ?????????? ?????????????????? ???????????????????? ??????? ??????????????? ????????? QbD ?????? ??????????????????? PAT ??????? ???????????????????????????? ??????????? ???????????? ????????? ??????????? ??????????????? ????????????????? ?????????????????????? ?????????? ?????????????????? - "?????????? ???????????????????? ??????????????" ??????????????? ??????????? ??????????????????????????? 90% ???????? monohydrate ???????????????????????????? ??????????????? ?????????????????? ???????????????????? ?????????????????? ????????? ?????????????????? ???????????????????????? ??????????? ????????????????????????????? ???????????????????