Youdaoplaceholder0 1.1 Verborgen lid van de suikerfamilie ?

Als de belangrijkste energiestof van levende organismen is het classificatiesysteem van koolhydraten al lang vastgelegd in leerboeken: monosachariden (zoals glucose en fructose), oligosachariden (zoals lactose) en polysachariden (zoals zetmeel). De bijzonderheid van mannose ligt echter in zijn "dubbele identiteit": het is niet alleen een deelnemer aan het energiemetabolisme, maar ook een "wachtwoordteken" voor celcommunicatie. Mannose is in vrije vorm wijdverspreid aanwezig in de pectinelaag van citrusvruchten en de celwanden van diepzeealgen. In het menselijk lichaam vormt mannose de moleculaire basis van belangrijke fysiologische processen zoals immuunherkenning en celadhesie via de N-link glycosyleringsmodificatie van glycoprote?nen.

?

Youdaoplaceholder0 1.2 Cognitieve iteratie van urineweggezondheid tot kankerpioniers

Al in de jaren 80 ontdekte de medische wereld dat mannose urineweginfecties kon voorkomen door de adhesinen van pathogene bacteri?n competitief te remmen. Dit mechanisme heeft geleid tot de smakelijke verkoop van gezondheidsproducten met cranberry-extract. Maar pas in 2018 lichtte een baanbrekende studie van Cancer Research UK (CRUK) in het tijdschrift Nature de sluier op over de inspanningen van het bedrijf in de strijd tegen kanker: in een muizenmodel met alvleesklierkanker verminderde de toevoeging van 20% mannose aan drinkwater de tumorgroei met 40%, en in combinatie met het chemotherapiemedicijn gemcitabine werd de overlevingsduur van de muizen met een factor 2,3 verlengd. Deze ontdekking heeft de conventionele opvatting dat "alle suikers kanker bevorderen" omvergeworpen.

?

Youdaoplaceholder0 Hoofdstuk 2 Het antikankermechanisme ontcijferen: drie 'suikersloten' Ontgrendel de levenslijn van de tumor

Youdaoplaceholder0 2.1 Metabole kaping: het "Trojaanse paard" vermomd als glucose

Het "Warburg-effect" van tumorcellen zorgt ervoor dat hun glucoseopname tien keer zo hoog is als die van normale cellen. Het CRUK-team ontdekte met behulp van koolstof-13-isotopentraceringstechnologie dat mannose kankercellen kan infiltreren via hetzelfde type glucosetransporter (GLUT1/3) met een structuur die vergelijkbaar is met die van glucose. Na binnendringing wordt het echter snel door hexokinase gefosforyleerd tot mannose-6-fosfaat (M6P). Dit metabole intermediair kan de glycolytische route niet bereiken, maar hoopt zich in plaats daarvan op in de cel en vormt een "metabole barrière", wat leidt tot een blokkade van de ATP-synthese en een explosie van reactieve zuurstofsoorten (ROS), wat uiteindelijk leidt tot apoptose van kankercellen (figuur 1).

?

Youdaoplaceholder0 2.2 Epigenetische regulatie: het herschrijven van de "geheugencode" van kankercellen

In 2023 onthulde een onderzoeksteam van Fudan University in Cell Metabolism verder dat mannose kan fungeren als een "epigenoom-editor". In het pancreasductaal adenocarcinoom (PDAC)-model verlaagde mannosebehandeling de acetylering van histon H3K27 aanzienlijk, wat resulteerde in de remming van de transcriptionele activiteit van de oncogenen MYC en KRAS. Nog verbazingwekkender is dat dit schijnbare herprogrammeringseffect aanhoudend is: zelfs wanneer de toediening van het medicijn wordt stopgezet, behouden kankercellen nog steeds een lage invasiviteit, wat nieuwe idee?n biedt voor radicale behandeling.

?

Youdaoplaceholder0 2.3 Hermodellering van de immuunmicro-omgeving: het afscheuren van de "met suiker bedekte vermomming" van PD-L1 ?

Hetzelfde team ontdekte in vervolgonderzoek dat mannose het immuunontsnappingsmechanisme van tumoren kan doorbreken door de glycosyleringsmodificatie van geprogrammeerde doodligand 1 (PD-L1) te verstoren. Massaspectrometrieanalyse toonde aan dat mannose de N-glycosylering van asparagine op positie 192 van het PD-L1-eiwit remde, waardoor het zich niet meer correct kan vouwen en aan het celmembraan kan hechten. PD-L1, dat de bescherming van het "suikerschild" verliest, wordt gelabeld door de E3-ubiquitineligase FBXW41 en afgebroken door het proteasoom. Bij melanoommuizen verhoogde de combinatie van mannose en anti-PD-1-antilichamen het percentage volledige tumorregressie van 28% naar 79% (figuur 2).

?

Youdaoplaceholder0 Hoofdstuk 3 Van diermodellen naar klinische proeven bij mensen: de lastige weg van translationele geneeskunde

Youdaoplaceholder0 3.1 Doorbraken en beperkingen van preklinisch onderzoek

In het CRUK-model voor alvleesklierkanker vertraagde monotherapie met mannose weliswaar de tumorprogressie, maar het leidde niet tot volledige remissie. In combinatie met de FOLFIRINOX-chemotherapie werd de mediane overlevingstijd van muizen echter verlengd van 42 dagen naar 98 dagen, zonder dat er sprake was van een toename van de toxiciteit. Dit resultaat werd gereproduceerd in het triple-negatieve borstkankermodel van het MD Anderson Cancer Center: mannose verhoogde de tumorsuppressie van paclitaxel van 45% naar 72%. Onderzoekers ontdekten echter ook dat ongeveer 15% van de tumoren niet reageerde op mannose. Verdere analyse toonde aan dat deze medicijnresistente cellen een hoge expressie van mannosefosfaatisomerase (PMI) vertoonden, wat M6P kon omzetten in fructose-6-fosfaat en opnieuw verbinding kon maken met de glycolytische route.

?

Youdaoplaceholder0 3.2 Een voorzichtig begin van menselijke proeven

De eerste klinische fase I-studie met mannose, gestart in 2022 (NCT05220739), omvatte 32 pati?nten met gevorderde solide tumoren. In de dosisgroep met dagelijkse orale toediening van 5 g mannose daalden de circulerende tumor-DNA-waarden (ctDNA) bij 8 pati?nten met meer dan 50%, waaronder het volume levermetastasen bij één pati?nt met alvleesklierkanker met 31%. Toen de dosis echter steeg tot 10 g, trad bij 3 pati?nten diarree van graad III op, wat suggereert dat de toedieningsstrategie geoptimaliseerd moet worden. Momenteel zijn intraveneuze mannosepreparaten met behulp van nano-liposoom-encapsulatietechnologie in ontwikkeling. Preklinische gegevens tonen aan dat hun tumorgerichte toedieningseffici?ntie 78% bereikt en dat hun toxiciteit aanzienlijk is verminderd.

?

Youdaoplaceholder0 Hoofdstuk 4 Industri?le transformatie en controverse: de echte uitdagingen van de zoete revolutie

Youdaoplaceholder0 4.1 Synthetische biologie lost het puzzelstukje van de massaproductie op

Natuurlijk gewonnen mannose is kostbaar (ongeveer per kilogram)

1200

Het is moeilijk om aan de dagelijkse dosisvereisten voor kankerbestrijding te voldoen

De aanpak is om de output te verhogen tot

De kosten zijn gedaald tot 1200, wat moeilijk is om te voldoen aan de vereiste dosis tegen kanker (10-20 g per dag). De synthetische biologiegigant GinkgoBioworks heeft de opbrengst verhoogd tot 30 g/l en de kosten verlaagd tot 50 g/kg door de mannose-1-guanosinefosfaattransferase (MPG)-route van Escherichia coli aan te passen. Geavanceerdere technologie?n, zoals de met CRISPR-Cas9 bewerkte, met Saccharomyces cerevisiae gemanipuleerde bacteri?n, zijn in staat gebleken om stabiel mannose van hoge zuiverheid te produceren tijdens continue fermentatie.

?

Youdaoplaceholder0 4.2 Het spel tussen zakelijke hype en wetenschappelijke ethiek

Nu het concept "antikankersuiker" steeds populairder wordt, zijn er honderden gezondheidsproducten met mannose op het Amazon-platform verschenen die claimen "ondersteunende behandeling voor tumoren" te zijn, met prijzen die soms wel tien keer zo hoog zijn. In 2023 stuurde de Amerikaanse FDA waarschuwingsbrieven naar 23 bedrijven, waarin werd benadrukt dat "voedingssupplementen geen therapeutische effecten op ziekten mogen claimen". Wetenschappers maken zich zorgen dat het blindelings innemen van hoge doses mannose de darmflora kan verstoren - dierproeven hebben aangetoond dat langdurige inname leidt tot een afname van 80% in de hoeveelheid Faecalibacterium prausnitzii en een vijfvoudige toename van Fusobacterium nucleatum. Dit laatste is nauw verbonden met de progressie van colorectale kanker.

?

Youdaoplaceholder0 Hoofdstuk vijf Toekomstperspectieven: De enorme oceaan van op glyco gebaseerde geneesmiddelen

Youdaoplaceholder0 5.1 De glycolische revolutie in precisiegeneeskunde

Er ontstaan ??ge?ndividualiseerde behandelstrategie?n gebaseerd op metabole heterogeniteit van tumoren. Het model "Mannose Sensitivity Score" (MSS), ontwikkeld door het Broad Institute in de Verenigde Staten, kan de responskans van pati?nten op mannose voorspellen door de expressie van GLUT1, hexokinaseactiviteit en PMI-mutatiestatus in tumorweefsel te detecteren. Bij het ontwerp van fase II klinische studies krijgen pati?nten met alvleesklierkanker met een MSS-score van ≥ 75% voorrang om de respons op de behandeling te verbeteren.

?

Youdaoplaceholder0 5.2 Grensoverschrijdende fusie van suiker Geneesmiddelentechnologie

Grensverleggend onderzoek is niet langer tevreden met de eenmalige toepassing van natuurlijke mannose. Het MIT-team heeft een "mannose-paclitaxel"-conjugaat ontworpen, dat profiteert van de hoge opname van mannose door tumorcellen om gerichte toediening van chemotherapiemedicijnen te bereiken. In borstkankermodellen was de tumordodende werkzaamheid van dit conjugaat drie keer zo groot als die van traditionele paclitaxel, en de cardiotoxiciteit ervan werd met 60% verminderd. Een andere doorbraak komt van de Shanghai Jiao Tong Universiteit: door mannose te combineren met de fotosensibilisator Ce6, is een "suikergebaseerde fotodynamische therapie" ontwikkeld die kan worden geactiveerd door nabij-infrarood licht, wat potentieel aantoont voor diepe tumorablatie.

?

Youdaoplaceholder0 Conclusie: De "zoete molecule" die de regels voor kankerbestrijding herschrijft

De antikankerreis van mannose is een briljante vonk, aangewakkerd door de botsing van fundamentele wetenschap en klinische behoeften. Van metabole interventie tot immuunregulatie, van monotherapie tot combinatietherapie?n, breekt dit suikermolecuul de verdedigingslinie van tumoren af ??met multidimensionale aanvalsstrategie?n. Hoewel de commercialisering nog steeds voor uitdagingen staat zoals dosisoptimalisatie, resistentiemechanismen en regelgeving, koestert de wetenschappelijke gemeenschap hoge verwachtingen – zoals Nobelprijswinnaar James Watson het verwoordde: "De essentie van kanker is genomische stoornis, en mannoglucose leert ons dat metabole interventie de orde kan herstellen." Aangedreven door de twee wielen van precisiegeneeskunde en synthetische biologie, zou deze "zoete revolutie" een nieuw tijdperk van kankerbehandeling kunnen inluiden.