Youdaoplaceholder0 1.1 Skjult medlem av sukkerfamilien

Som den viktigste energisubstansen i levende organismer har klassifiseringssystemet for karbohydrater lenge v?rt befestet i l?reb?ker: monosakkarider (som glukose og fruktose), oligosakkarider (som laktose) og polysakkarider (som stivelse). Mannoses s?regenhet ligger imidlertid i dens "doble identitet" - den er ikke bare en deltaker i energimetabolismen, men ogs? et "passordtegn" for cellekommunikasjon. Mannose er bredt tilstede i fri tilstand i pektinlaget i sitrusfrukter og celleveggene til dyphavsalger. I menneskekroppen blir den det molekyl?re grunnlaget for viktige fysiologiske prosesser som immungjenkjenning og celleadhesjon gjennom N-link-glykosyleringsmodifiseringen av glykoproteiner.

?

Youdaoplaceholder0 1.2 Kognitiv iterasjon fra urinhelse til kreftpionerer

S? tidlig som p? 1980-tallet oppdaget det medisinske milj?et at mannose kunne forhindre urinveisinfeksjoner ved ? konkurrerende hemme adhesinene til patogene bakterier. Denne mekanismen har gitt opphav til det store salget av helseprodukter med traneb?rekstrakt. Men det var ikke f?r i 2018 at en banebrytende studie utf?rt av Cancer Research UK (CRUK) i tidsskriftet Nature virkelig l?ftet sl?ret for deres kreftbekjempende innsats: I en musemodell av kreft i bukspyttkjertelen reduserte tilsetning av 20 % mannose til drikkevann svulstvekstraten med 40 %, og n?r det kombinert med cellegiften gemcitabin ble overlevelsesperioden til musene forlenget med 2,3 ganger. Denne oppdagelsen har veltet den konvensjonelle oppfatningen om at ?alle sukkerarter fremmer kreft?.

?

Youdaoplaceholder0 Kapittel 2 Avkoding av antikreftmekanismen: Tre ?sukkerl?ser? L?ser opp svulstens livline

Youdaoplaceholder0 2.1 Metabolsk kapring: Den ?trojanske hesten? forkledd som glukose

?Warburg-effekten? i tumorceller gj?r at glukoseopptaket deres er ti ganger h?yere enn i normale celler. CRUK-teamet oppdaget, gjennom karbon-13-isotopsporingsteknologi, at mannose kan infiltrere kreftceller gjennom samme type glukosetransport?r (GLUT1/3) med en struktur som ligner p? glukose. Etter at den har kommet inn i cellen, fosforyleres den imidlertid raskt av heksokinase til mannose-6-fosfat (M6P). Dette metabolske mellomproduktet kan ikke komme inn i den glykolytiske banen, men akkumuleres i stedet i cellen for ? danne en ?metabolsk barriere?, noe som f?rer til hindring av ATP-syntese og utbrudd av reaktive oksygenarter (ROS), noe som til slutt utl?ser apoptose i kreftceller (figur 1).

?

Youdaoplaceholder0 2.2 Epigenetisk regulering: Omskriving av ?minnekoden? til kreftceller

I 2023 avsl?rte et forskerteam fra Fudan University i cellemetabolisme videre at mannose kan fungere som en "epigenomredakt?r". I modellen for pankreatisk duktal adenokarsinom (PDAC) reduserte mannosebehandling acetyleringsniv?et av histon H3K27-stedet betydelig, noe som resulterte i hemming av transkripsjonsaktivitetene til onkogenene MYC og KRAS. Enda mer forbl?ffende er det at denne tilsynelatende omprogrammeringseffekten er vedvarende – selv n?r medikamentadministrasjonen stoppes, opprettholder kreftcellene fortsatt lav invasivitet, noe som gir nye ideer for radikal behandling.

?

Youdaoplaceholder0 2.3 Ombygging av immunmikromilj?et: Avriving av den ?sukkerbelagte forkledningen? til PD-L1

Det samme teamet fant i senere studier at mannose kan knekke immunforsvarets r?mningsmekanisme i svulster ved ? forstyrre glykosyleringsmodifikasjonen av programmert d?dsligand 1 (PD-L1). Massespektrometrianalyse viste at mannose hemmet N-glykosyleringen av asparagin i posisjon 192 av PD-L1-proteinet, noe som resulterte i manglende evne til ? folde seg riktig og forankre seg p? cellemembranen. PD-L1, som mister beskyttelsen av "sukkerskjoldet", er merket av E3 ubiquitinligasen FBXW41 og degradert av proteasomet. Hos melanommus ?kte kombinasjonen av mannose og anti-PD-1-antistoffer den fullstendige tumorregresjonsraten fra 28 % til 79 % (figur 2).

?

Youdaoplaceholder0 Kapittel 3 Fra dyremodeller til kliniske studier p? mennesker: Den tornefulle veien til translasjonsmedisin

Youdaoplaceholder0 3.1 Gjennombrudd og begrensninger innen preklinisk forskning

I CRUK-modellen for bukspyttkjertelkreft forsinket monoterapi med mannose tumorprogresjon, men den oppn?dde ikke fullstendig remisjon. N?r det ble kombinert med FOLFIRINOX-kjemoterapiregimet, ble median overlevelsestid for mus forlenget fra 42 dager til 98 dager, og det var ingen ?kning i toksisitet. Dette resultatet ble reprodusert i den trippelnegative brystkreftmodellen ved MD Anderson Cancer Center: Mannose ?kte tumorsuppresjonsraten for paklitaksel fra 45 % til 72 %. Forskerne fant imidlertid ogs? at omtrent 15 % av svulstene ikke responderte p? mannose. Videre analyse viste at disse medikamentresistente cellene uttrykte mannosefosfatisomerase (PMI) i h?y grad, som kunne omdanne M6P til fruktose-6-fosfat og koble seg p? nytt til den glykolytiske banen.

?

Youdaoplaceholder0 3.2 En forsiktig begynnelse av menneskelige pr?velser

Den f?rste kliniske fase I-studien av mannose som ble startet i 2022 (NCT05220739) inkluderte 32 pasienter med avanserte solide svulster. I dosegruppen med daglig oral administrering av 5 g mannose, sank niv?ene av sirkulerende tumor-DNA (ctDNA) hos 8 pasienter med mer enn 50 %, hvorav volumet av levermetastaser hos én pasient med kreft i bukspyttkjertelen sank med 31 %. Da dosen imidlertid steg til 10 g, forekom grad III-diaré hos 3 pasienter, noe som tyder p? at administreringsstrategien m? optimaliseres. For tiden er intraven?se mannosepreparater som bruker nano-liposominnkapslingsteknologi under utvikling. Prekliniske data viser at deres tumorrettede leveringseffektivitet n?r 78 %, og toksisiteten deres er betydelig redusert.

?

Youdaoplaceholder0 Kapittel 4 Industriell transformasjon og kontrovers: De virkelige utfordringene med den s?te revolusjonen

Youdaoplaceholder0 4.1 Syntetisk biologi l?ser masseproduksjonsg?ten

Naturlig utvunnet mannose er kostbart (omtrent per kilogram)

1200

Det er vanskelig ? oppfylle kravene til kreftdose (daglig)

Tiln?rmingen er ? ?ke produksjonen til

Kostnaden har falt til 1200), noe som gj?r det vanskelig ? oppfylle kravet til kreftdose (10–20 g per dag). Giganten innen syntetisk biologi, GinkgoBioworks, har ?kt utbyttet til 30 g/L og redusert kostnaden til 50/kg ved ? modifisere mannose-1-guanosinfosfattransferase (MPG)-signalveien til Escherichia coli. Mer avanserte teknologier, som CRISPR-Cas9-redigerte Saccharomyces cerevisiae-konstruerte bakterier, har v?rt i stand til ? produsere mannose med h?y renhet stabilt under kontinuerlig fermentering.

?

Youdaoplaceholder0 4.2 Spillet mellom forretningshype og vitenskapelig etikk

Etter hvert som konseptet ?kreftbekjempende sukker? blir popul?rt, har hundrevis av mannose-helseprodukter som hevder ? v?re ?hjelpebehandling for svulster? dukket opp p? Amazon-plattformen, med prispremier s? h?ye som ti ganger. I 2023 sendte det amerikanske FDA ut advarselsbrev til 23 bedrifter, der de understreket at ?kosttilskudd ikke m? hevdes ? ha terapeutiske effekter p? sykdommer?. Forskere er bekymret for at blindt inntak av h?ye doser mannose kan forstyrre tarmfloraen – dyrefors?k har vist at langvarig inntak f?rer til en 80 % reduksjon i forekomsten av Faecalibacterium prausnitzii og en femdobling av Fusobacterium nucleatum. Sistnevnte er n?rt knyttet til utviklingen av kolorektal kreft.

?

Kapittel fem Fremtidsutsikter: Det enorme havet av glykobaserte legemidler

Youdaoplaceholder0 5.1 Glykolsyrerevolusjonen innen presisjonsmedisin

Individualiserte behandlingsstrategier basert p? metabolsk heterogenitet i tumorer er i ferd med ? dukke opp. Modellen ?Mannose Sensitivity Score? (MSS) utviklet av Broad Institute i USA kan forutsi sannsynligheten for pasienters respons p? mannose ved ? oppdage uttrykkniv?et av GLUT1, heksokinaseaktivitet og PMI-mutasjonsstatus i tumorvev. I utformingen av kliniske fase II-studier vil pasienter med kreft i bukspyttkjertelen med en MSS-score p? ≥75 % bli prioritert for inklusjon for ? forbedre behandlingsresponsraten.

?

Youdaoplaceholder0 5.2 Grenseoverskridende fusjon av sukker Tekniske legemidler

Grunnforskningen er ikke lenger forn?yd med én enkelt p?f?ring av naturlig mannose. MIT-teamet har utviklet et ?mannose-paclitaxel?-konjugat, som utnytter det h?ye opptaket av mannose i tumorceller for ? oppn? m?lrettet tilf?rsel av cellegiftmedisiner. I brystkreftmodeller var den tumordrepende effekten av dette konjugatet tre ganger s? h?y som tradisjonell paklitaksel, og dets kardiotoksisitet ble redusert med 60 %. Et annet gjennombrudd kommer fra Shanghai Jiao Tong University: ved ? kombinere mannose med fotosensibilisatoren Ce6, er det utviklet en ?sukkerbasert fotodynamisk terapi? som kan aktiveres av n?r-infrar?dt lys, noe som demonstrerer potensial for dyp tumorablasjon.

?

Konklusjon: Det ?s?te molekylet? omskriver reglene mot kreft

Mannoses kreftbekjempende reise er en str?lende gnist som utl?ses av kollisjonen mellom grunnleggende vitenskap og kliniske behov. Fra metabolsk intervensjon til immunregulering, fra monoterapi til kombinasjonsregimer, bryter dette sukkermolekylet ned svulstens forsvarslinje med flerdimensjonale angrepsstrategier. Selv om kommersialiseringsveien fortsatt st?r overfor utfordringer som doseoptimalisering, medisinresistensmekanismer og regulatoriske normer, har det vitenskapelige samfunnet store forh?pninger til det – som nobelprisvinner James Watson uttrykte det: ?Kreftens essens er genomisk lidelse, og mannoglukose l?rer oss at metabolsk intervensjon kan gjenopprette orden.? Drevet av de to hjulene presisjonsmedisin og syntetisk biologi, kan denne ?s?te revolusjonen? innlede en ny ?ra innen kreftbehandling.