Youdaoplaceholder0 1.1 Ukryty cz?onek rodziny cukrowej ?

Jako podstawowa substancja energetyczna organizmów ?ywych, system klasyfikacji w?glowodanów zosta? dawno utrwalony w podr?cznikach: monosacharydy (takie jak glukoza i fruktoza), oligosacharydy (takie jak laktoza) i polisacharydy (takie jak skrobia). Jednak specyfika mannozy polega na jej ?podwójnej to?samo?ci” – nie tylko uczestniczy w metabolizmie energetycznym, ale tak?e jest ?has?em” do komunikacji komórkowej. Mannoza jest szeroko obecna w stanie wolnym w warstwie pektynowej owoców cytrusowych i ?cianach komórkowych g??binowych alg. W organizmie cz?owieka staje si? molekularn? podstaw? kluczowych procesów fizjologicznych, takich jak rozpoznanie immunologiczne i adhezja komórkowa poprzez modyfikacj? glikozylacji N-link glikoprotein.

?

Youdaoplaceholder0 1.2 Iteracja poznawcza od zdrowia uk?adu moczowego do pionierów raka

Ju? w latach 80. spo?eczno?? medyczna odkry?a, ?e ??mannoza mo?e zapobiega? zaka?eniom dróg moczowych poprzez konkurencyjne hamowanie adhezyn bakterii chorobotwórczych. Mechanizm ten doprowadzi? do gwa?townej sprzeda?y produktów zdrowotnych z ekstraktem z ?urawiny. Jednak dopiero w 2018 r. prze?omowe badanie Cancer Research UK (CRUK) opublikowane w czasopi?mie Nature naprawd? ods?oni?o zas?on? jego wysi?ków przeciwnowotworowych: w mysim modelu raka trzustki dodanie 20% mannozy do wody pitnej zmniejszy?o tempo wzrostu guza o 40%, a w po??czeniu z lekiem chemioterapeutycznym gemcytabin? okres prze?ycia myszy zosta? wyd?u?ony 2,3-krotnie. To odkrycie obali?o konwencjonalne przekonanie, ?e ?wszystkie cukry sprzyjaj? nowotworom”.

?

Youdaoplaceholder0 Rozdzia? 2 Odszyfrowanie mechanizmu przeciwnowotworowego: trzy ?cukrowe blokady” Odblokuj lini? ?ycia guza

Youdaoplaceholder0 2.1 Przej?cie kontroli nad metabolizmem: ?Koń trojański” podszywaj?cy si? pod glukoz?

?Efekt Warburga” komórek nowotworowych umo?liwia ich dziesi?ciokrotne wychwytywanie glukozy w porównaniu z komórkami normalnymi. Zespó? CRUK odkry? dzi?ki technologii ?ledzenia izotopu w?gla-13, ?e mannoza mo?e infiltrowa? komórki nowotworowe przez ten sam typ transportera glukozy (GLUT1/3) o strukturze podobnej do glukozy. Jednak po wej?ciu jest szybko fosforylowana przez heksokinaz? do mannozo-6-fosforanu (M6P). Ten metaboliczny produkt po?redni nie mo?e wej?? do szlaku glikolizy, ale zamiast tego gromadzi si? w komórce, tworz?c ?barier? metaboliczn?”, co prowadzi do zablokowania syntezy ATP i wybuchu reaktywnych form tlenu (ROS), ostatecznie wyzwalaj?c apoptoz? komórek nowotworowych (Rysunek 1).

?

Youdaoplaceholder0 2.2 Regulacja epigenetyczna: Przepisanie ?kodu pami?ci” komórek rakowych

W 2023 r. zespó? badawczy z Fudan University w Cell Metabolism ujawni?, ?e mannoza mo?e dzia?a? jako ?edytor epigenomu”. W modelu gruczolakoraka przewodowego trzustki (PDAC) leczenie mannoz? znacz?co zmniejszy?o poziom acetylacji miejsca histonu H3K27, co spowodowa?o zahamowanie aktywno?ci transkrypcyjnej onkogenów MYC i KRAS. Co jeszcze bardziej zadziwiaj?ce, ten pozorny efekt przeprogramowania jest trwa?y — nawet po zaprzestaniu podawania leku komórki nowotworowe nadal utrzymuj? nisk? inwazyjno??, co dostarcza nowych pomys?ów na radykalne leczenie.

?

Youdaoplaceholder0 2.3 Remodelowanie mikro?rodowiska uk?adu odporno?ciowego: zrywanie ?cukrowej otoczki” PD-L1

Ten sam zespó? odkry? w kolejnych badaniach, ?e mannoza mo?e z?ama? mechanizm ucieczki immunologicznej guzów poprzez zak?ócanie modyfikacji glikozylacji ligandu programowanej ?mierci 1 (PD-L1). Analiza spektrometrii masowej wykaza?a, ?e ??mannoza hamowa?a N-glikozylacj? asparaginy w pozycji 192 bia?ka PD-L1, co skutkowa?o jego niezdolno?ci? do prawid?owego z?o?enia si? i zakotwiczenia na b?onie komórkowej. PD-L1, które traci ochron? ?tarczy cukrowej”, jest znakowane przez ligaz? ubikwityny E3 FBXW41 i degradowane przez proteasom. U myszy z czerniakiem po??czenie mannozy i przeciwcia? anty-PD-1 zwi?kszy?o ca?kowity wska?nik regresji guza z 28% do 79% (Rysunek 2).

?

Youdaoplaceholder0 Rozdzia? 3 Od modeli zwierz?cych do badań klinicznych na ludziach: Ciernista droga medycyny translacyjnej

Youdaoplaceholder0 3.1 Prze?omy i ograniczenia badań przedklinicznych

W modelu raka trzustki CRUK, chocia? monoterapia mannoz? opó?ni?a progresj? guza, nie osi?gn??a ca?kowitej remisji. Jednak w po??czeniu ze schematem chemioterapii FOLFIRINOX mediana czasu prze?ycia myszy zosta?a wyd?u?ona z 42 dni do 98 dni, a toksyczno?? nie wzros?a. Wynik ten zosta? odtworzony w modelu potrójnie ujemnego raka piersi w MD Anderson Cancer Center: mannoza zwi?kszy?a wska?nik supresji guza przez paklitaksel z 45% do 72%. Jednak naukowcy odkryli równie?, ?e oko?o 15% guzów nie reagowa?o na mannoz?. Dalsza analiza wykaza?a, ?e ??te komórki oporne na leki silnie ekspresjonowa?y izomeraz? mannozo-fosforanow? (PMI), która mog?a przekszta?ci? M6P w fruktozo-6-fosforan i ponownie po??czy? si? ze szlakiem glikolizy.

?

Youdaoplaceholder0 3.2 Ostro?ny ?wit ludzkich prób

Pierwsze badanie kliniczne fazy I mannozy rozpocz?te w 2022 r. (NCT05220739) obejmowa?o 32 pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi. W grupie dawek codziennego doustnego podawania 5 g mannozy, poziomy kr???cego DNA guza (ctDNA) u 8 pacjentów zmniejszy?y si? o ponad 50%, w?ród których obj?to?? przerzutów do w?troby u jednego pacjenta z rakiem trzustki zmniejszy?a si? o 31%. Jednak po zwi?kszeniu dawki do 10 g u 3 pacjentów wyst?pi?a biegunka III stopnia, co sugeruje, ?e strategia podawania musi zosta? zoptymalizowana. Obecnie trwaj? prace nad do?ylnymi preparatami mannozy wykorzystuj?cymi technologi? enkapsulacji nano-liposomów. Dane przedkliniczne pokazuj?, ?e ich skuteczno?? dostarczania do guza si?ga 78%, a ich toksyczno?? jest znacznie zmniejszona.

?

Youdaoplaceholder0 Rozdzia? 4 Transformacja przemys?owa i kontrowersje: prawdziwe wyzwania s?odkiej rewolucji

Youdaoplaceholder0 4.1 Biologia syntetyczna rozwi?zuje zagadk? masowej produkcji

Naturalnie ekstrahowana mannoza jest droga (oko?o za kilogram)

1200

Trudno jest sprosta? zapotrzebowaniu na dawk? leku przeciwnowotworowego (dziennie)

Podej?cie polega na zwi?kszeniu wydajno?ci do

Koszt spad? do 1200), co jest trudne do spe?nienia wymogu dawki przeciwnowotworowej (10-20 g dziennie). Gigant biologii syntetycznej GinkgoBioworks zwi?kszy? wydajno?? do 30 g/l i obni?y? koszt do 50/kg poprzez modyfikacj? szlaku transferazy fosforanu mannozy-1-guanozyny (MPG) Escherichia coli. Bardziej zaawansowane technologie, takie jak zmodyfikowane bakterie Saccharomyces cerevisiae z CRISPR-Cas9, by?y w stanie stabilnie produkowa? mannoz? o wysokiej czysto?ci podczas ci?g?ej fermentacji.

?

Youdaoplaceholder0 4.2 Gra mi?dzy biznesowym szumem a naukow? etyk?

Wraz ze wzrostem popularno?ci koncepcji ?cukru przeciwnowotworowego” na platformie Amazon pojawi?y si? setki produktów zdrowotnych z mannoz?, które rzekomo s? ?leczeniem pomocniczym nowotworów”, a ich ceny by?y nawet dziesi?ciokrotnie wy?sze. W 2023 r. amerykańska Agencja ds. ?ywno?ci i Leków (FDA) wyda?a listy ostrzegawcze do 23 przedsi?biorstw, podkre?laj?c, ?e ?suplementy diety nie mog? twierdzi?, ?e maj? dzia?anie terapeutyczne w przypadku chorób”. Naukowcy obawiaj? si?, ?e bezmy?lne przyjmowanie du?ych dawek mannozy mo?e zaburzy? flor? jelitow? — eksperymenty na zwierz?tach wykaza?y, ?e d?ugotrwa?e przyjmowanie prowadzi do 80% zmniejszenia liczebno?ci Faecalibacterium prausnitzii i pi?ciokrotnego wzrostu Fusobacterium nucleatum. Ta ostatnia jest ?ci?le zwi?zana z post?pem raka jelita grubego.

?

Youdaoplaceholder0 Rozdzia? pi?ty Perspektywy na przysz?o??: Ogromny ocean leków na bazie glikolu

Youdaoplaceholder0 5.1 Rewolucja glikolowa w medycynie precyzyjnej

Pojawiaj? si? zindywidualizowane strategie leczenia oparte na heterogeniczno?ci metabolicznej guza. Model ?Mannose Sensitivity Score” (MSS) opracowany przez Broad Institute w Stanach Zjednoczonych mo?e przewidywa? prawdopodobieństwo odpowiedzi pacjentów na mannoz? poprzez wykrywanie poziomu ekspresji GLUT1, aktywno?ci heksokinazy i statusu mutacji PMI w tkankach guza. W projektowaniu badań klinicznych fazy II pacjenci z rakiem trzustki z wynikiem MSS ≥75% b?d? mieli pierwszeństwo w??czenia w celu poprawy wska?nika odpowiedzi na leczenie.

?

Youdaoplaceholder0 5.2 Transgraniczna fuzja cukru In?ynieria leków ?

Badania pionierskie nie zadowalaj? si? ju? pojedynczym zastosowaniem naturalnej mannozy. Zespó? MIT zaprojektowa? koniugat ?mannoza-paklitaksel”, który wykorzystuje wysokie wch?anianie mannozy przez komórki nowotworowe, aby osi?gn?? ukierunkowane dostarczanie leków chemioterapeutycznych. W modelach raka piersi skuteczno?? tego koniugatu w zabijaniu guzów by?a trzykrotnie wi?ksza ni? tradycyjnego paklitakselu, a jego kardiotoksyczno?? zosta?a zmniejszona o 60%. Kolejny prze?om nast?pi? na Uniwersytecie Jiao Tong w Szanghaju: ??cz?c mannoz? z fotosensybilizatorem Ce6, opracowano ?terapi? fotodynamiczn? na bazie cukru”, któr? mo?na aktywowa? ?wiat?em bliskiej podczerwieni, co wykazuje potencja? w g??bokiej ablacji guza.

?

Youdaoplaceholder0 Wniosek: ?S?odka cz?steczka” zmieniaj?ca zasady walki z rakiem

Antynowotworowa podró? mannozy to b?yskotliwa iskra rozpalona przez zderzenie podstawowej nauki i potrzeb klinicznych. Od interwencji metabolicznej do regulacji odporno?ci, od monoterapii do schematów ??czonych, ta cz?steczka cukru rozbija lini? obrony guza za pomoc? wielowymiarowych strategii ataku. Chocia? ?cie?ka komercjalizacji nadal napotyka wyzwania, takie jak optymalizacja dawki, mechanizmy oporno?ci na leki i normy regulacyjne, spo?eczno?? naukowa pok?ada w niej du?e nadzieje - jak powiedzia? laureat Nagrody Nobla James Watson: ?Istot? raka jest zaburzenie genomiczne, a mannoglukoza uczy nas, ?e interwencja metaboliczna mo?e przywróci? porz?dek”. Nap?dzana podwójnymi ko?ami medycyny precyzyjnej i biologii syntetycznej, ta ?s?odka rewolucja” mo?e zapocz?tkowa? now? er? leczenia raka.