Youdaoplaceholder0 1.1 Скрытый член семейства сахаров ?

Как основная энергетическая субстанция живых организмов, система классификации углеводов давно закрепилась в учебниках: моносахариды (такие как глюкоза и фруктоза), олигосахариды (такие как лактоза) и полисахариды (такие как крахмал). Однако особенность маннозы заключается в ее ?двойной идентичности? — она не только участник энергетического обмена, но и ?парольный символ? для клеточной коммуникации. Манноза широко представлена ??в свободном состоянии в пектиновом слое цитрусовых и клеточных стенках глубоководных водорослей. В организме человека она становится молекулярной основой ключевых физиологических процессов, таких как иммунное распознавание и клеточная адгезия посредством модификации гликозилирования N-связей гликопротеинов.

?

Youdaoplaceholder0 1.2 Когнитивная итерация от здоровья мочевыводящих путей до пионеров в области рака ?

Еще в 1980-х годах медицинское сообщество обнаружило, что манноза может предотвращать инфекции мочевыводящих путей, конкурентно ингибируя адгезины патогенных бактерий. Этот механизм привел к бурным продажам оздоровительных продуктов на основе экстракта клюквы. Но только в 2018 году эпохальное исследование Cancer Research UK (CRUK) в журнале Nature по-настоящему приоткрыло завесу тайны над ее противораковыми усилиями: в мышиной модели рака поджелудочной железы добавление 20% маннозы в питьевую воду снизило скорость роста опухоли на 40%, а в сочетании с химиотерапевтическим препаратом гемцитабином период выживания мышей увеличился в 2,3 раза. Это открытие перевернуло общепринятое представление о том, что ?все сахара способствуют развитию рака?.

?

Youdaoplaceholder0 Глава 2 Расшифровка противоракового механизма: три ?сахарных замка? Откройте линию жизни опухоли ?

Youdaoplaceholder0 2.1 Метаболический захват: ?Троянский конь?, замаскированный под глюкозу ?

?Эффект Варбурга? опухолевых клеток позволяет им поглощать глюкозу в десять раз больше, чем нормальные клетки. Команда CRUK обнаружила с помощью технологии отслеживания изотопов углерода-13, что манноза может проникать в раковые клетки через тот же тип переносчика глюкозы (GLUT1/3) со структурой, похожей на структуру глюкозы. Однако после попадания она быстро фосфорилируется гексокиназой до маннозо-6-фосфата (M6P). Этот метаболический промежуточный продукт не может войти в гликолитический путь, а вместо этого накапливается внутри клетки, образуя ?метаболический барьер?, что приводит к затруднению синтеза АТФ и выбросу активных форм кислорода (ROS), в конечном итоге вызывая апоптоз раковых клеток (рисунок 1).

?

Youdaoplaceholder0 2.2 Эпигенетическая регуляция: переписывание ?кода памяти? раковых клеток ?

В 2023 году исследовательская группа из Университета Фудань по клеточному метаболизму дополнительно раскрыла, что манноза может действовать как ?редактор эпигенома?. В модели аденокарциномы протоков поджелудочной железы (PDAC) лечение маннозой значительно снизило уровень ацетилирования участка гистона H3K27, что привело к ингибированию транскрипционной активности онкогенов MYC и KRAS. Еще более удивительно, что этот очевидный эффект перепрограммирования сохраняется — даже после прекращения приема лекарств раковые клетки по-прежнему сохраняют низкую инвазивность, что дает новые идеи для радикального лечения.

?

Youdaoplaceholder0 2.3 Ремоделирование иммунной микросреды: снятие ?сахарной маскировки? PD-L1 ?

Та же группа обнаружила в последующих исследованиях, что манноза может взломать механизм иммунного ускользания опухолей, вмешиваясь в модификацию гликозилирования лиганда программируемой смерти 1 (PD-L1). Масс-спектрометрический анализ показал, что манноза ингибирует N-гликозилирование аспарагина в позиции 192 белка PD-L1, что приводит к его неспособности правильно складываться и закрепляться на клеточной мембране. PD-L1, который теряет защиту ?сахарного щита?, маркируется E3-убиквитинлигазой FBXW41 и разрушается протеасомой. У мышей с меланомой комбинация маннозы и антител против PD-1 увеличила полную скорость регрессии опухоли с 28% до 79% (рисунок 2).

?

Youdaoplaceholder0 Глава 3 От животных моделей к клиническим испытаниям на людях: тернистый путь трансляционной медицины ?

Youdaoplaceholder0 3.1 Прорывы и ограничения доклинических исследований ?

В модели рака поджелудочной железы CRUK, хотя монотерапия маннозой и задержала прогрессирование опухоли, полной ремиссии достичь не удалось. Однако при сочетании с режимом химиотерапии FOLFIRINOX медианное время выживания мышей увеличилось с 42 до 98 дней, и не было никакого увеличения токсичности. Этот результат был воспроизведен в модели тройного негативного рака груди в MD Anderson Cancer Center: манноза увеличила скорость подавления опухоли паклитакселом с 45% до 72%. Однако исследователи также обнаружили, что примерно 15% опухолей не реагировали на маннозу. Дальнейший анализ показал, что эти лекарственно-устойчивые клетки высоко экспрессировали маннозо-фосфатизомеразу (PMI), которая могла преобразовывать M6P во фруктозо-6-фосфат и повторно подключаться к гликолитическому пути.

?

Youdaoplaceholder0 3.2 Осторожный рассвет испытаний на людях ?

Первое клиническое исследование маннозы I фазы, начатое в 2022 году (NCT05220739), включало 32 пациента с запущенными солидными опухолями. В группе доз ежедневного перорального приема 5 г маннозы уровни циркулирующей опухолевой ДНК (ctDNA) у 8 пациентов снизились более чем на 50%, среди которых объем метастазов в печени у одного пациента с раком поджелудочной железы снизился на 31%. Однако при повышении дозы до 10 г у 3 пациентов возникла диарея III степени, что свидетельствует о необходимости оптимизации стратегии введения. В настоящее время разрабатываются внутривенные препараты маннозы с использованием технологии инкапсуляции нанолипосом. Доклинические данные показывают, что эффективность их доставки к опухоли достигает 78%, а их токсичность значительно снижается.

?

Youdaoplaceholder0 Глава 4 Промышленная трансформация и противоречия: реальные проблемы ?сладкой революции? ?

Youdaoplaceholder0 4.1 Синтетическая биология решает головоломку массового производства ?

Манноза, полученная естественным путем, стоит дорого (примерно за килограмм)

1200

Трудно соблюдать требуемую дозу противораковых препаратов (ежедневную)

Подход заключается в увеличении выпуска продукции до

Стоимость снизилась до 1200), что трудно для удовлетворения потребности в противораковой дозе (10-20 г в день). Гигант синтетической биологии GinkgoBioworks увеличил выход до 30 г/л и снизил стоимость до 50/кг, модифицировав путь манноза-1 - гуанозинфосфаттрансферазы (MPG) Escherichia coli. Более продвинутые технологии, такие как бактерии Saccharomyces cerevisiae, отредактированные с помощью CRISPR-Cas9, смогли стабильно производить маннозу высокой чистоты в процессе непрерывной ферментации.

?

Youdaoplaceholder0 4.2 Игра между деловой шумихой и научной этикой ?

С ростом популярности концепции ?противораковый сахар? на платформе Amazon появились сотни продуктов для здоровья на основе маннозы, позиционирующих себя как ?вспомогательное средство для лечения опухолей?, с ценовыми надбавками до десяти раз. В 2023 году FDA США разослало 23 предприятиям предупредительные письма, в которых подчеркивалось, что ?пищевые добавки не должны претендовать на терапевтическое воздействие на заболевания?. Ученые обеспокоены тем, что слепой прием высоких доз маннозы может нарушить кишечную флору — эксперименты на животных показали, что долгосрочный прием приводит к снижению численности Faecalibacterium prausnitzii на 80% и увеличению Fusobacterium nucleatum в пять раз. Последнее тесно связано с прогрессированием колоректального рака.

?

Youdaoplaceholder0 Глава пятая. Перспективы на будущее: огромный океан препаратов на основе гликолей ?

Youdaoplaceholder0 5.1 Гликолевая революция в прецизионной медицине ?

Появляются индивидуальные стратегии лечения, основанные на гетерогенности метаболизма опухоли. Модель ?Mannose Sensitivity Score? (MSS), разработанная Институтом Брода в США, может предсказать вероятность ответа пациентов на маннозу, определяя уровень экспрессии GLUT1, активность гексокиназы и статус мутации PMI в опухолевых тканях. При разработке клинических испытаний фазы II пациенты с раком поджелудочной железы с MSS ≥75% будут иметь приоритет для включения в исследование, чтобы улучшить частоту ответа на лечение.

?

Youdaoplaceholder0 5.2 Трансграничное слияние сахара Инженерные препараты ?

Frontier research больше не довольствуется единичным применением натуральной маннозы. Команда MIT разработала конъюгат ?манноза-паклитаксел?, который использует преимущества высокого поглощения маннозы опухолевыми клетками для достижения целевой доставки химиотерапевтических препаратов. В моделях рака груди эффективность уничтожения опухоли этим конъюгатом была в три раза выше, чем у традиционного паклитаксела, а его кардиотоксичность была снижена на 60%. Еще один прорыв произошел в Шанхайском университете Цзяотун: путем объединения маннозы с фотосенсибилизатором Ce6 была разработана ?фотодинамическая терапия на основе сахара?, которая может активироваться ближним инфракрасным светом, что демонстрирует потенциал в глубокой абляции опухолей.

?

Youdaoplaceholder0 Заключение: ?Сладкая молекула? переписывает правила борьбы с раком ?

Противораковое путешествие маннозы — это блестящая искра, зажженная столкновением фундаментальной науки и клинических потребностей. От метаболического вмешательства до иммунной регуляции, от монотерапии до комбинированных схем, эта молекула сахара разрушает линию защиты опухоли с помощью многомерных стратегий атаки. Хотя путь коммерциализации все еще сталкивается с такими проблемами, как оптимизация дозировки, механизмы устойчивости к лекарствам и нормативные нормы, научное сообщество возлагает на него большие надежды — как выразился лауреат Нобелевской премии Джеймс Уотсон: ?Суть рака — геномный беспорядок, и манноглюкоза учит нас, что метаболическое вмешательство может восстановить порядок?. Движимая двойными колесами точной медицины и синтетической биологии, эта ?сладкая революция? может открыть новую эру лечения рака.