Amino acids o vaega autu ia o polotini ma vaega taua o le tino o le tagata, o lo?o ta?alo le matafaioi o le fa?aliliuina o faailoilo sela, fa?atonuga o le enzyme, galuega puipuia ma isi galuega fa?aletino.

O le tele o amino acids i sela e masani ona suia i tulaga eseese o le physiological ma pathological. O le mea lea, pe fa?afefea ona lagona e le tino le suiga o le amino acid level ma faia se tali fetuutuunai o se fa?afitauli taua fa?asaienisi o le fa?ama?i fa?ama?i ma le pa?u o le cell.

Ole fa'alogoina ole amino acid e feso'ota'i vavalalata ma le kanesa, ma'i suka, fa'ama'i neurodegenerative ma le fa'agasologa o le matua. O le mea lea, o le su'esu'eina o le masini mole o le induction ole amino acid e mafai ona maua ai se sini fou mo le puipuia po?o le togafitia o fa?ama?i pipisi ma le kanesa. O le Valine, o se amino acid e taua tele, e iai sona sao taua i le fa'atupuina o le porotini, amio le'o, ma le alualu i luma o le leukemia. Ae ui i lea, o le fa?aogaina ma le gaioiga o le fa?alogoina feavea?i o le valine e tumau pea le le manino.

I le aso 20 o Novema, 2024, na lomia ai e le au a Wang Ping mai le Tongji University School of Medicine / 10th Affiliated People's Hospital se pepa su?esu?e e fa?aulutalaina "Human HDAC6 senses valine abundancy to regulate DNA damage" i le tusi talaaga Natura.

O lenei su?esu?ega na fa?aalia ai se masini fa?apitoa valine, tagata deacetylase HDAC6, ma fa?aalia ai le fa?aogaina o le fa?atapula?aina o le valine i le fa?aliliuga faaniukilia o le HDAC6, ma fa?aleleia atili ai le TET2 gaioiga ma fa?aleagaina DNA.

O le mea e malie ai, o lenei masini fa?alogo e tulaga ese i primates, ma o isi su?esu?ega fa?apitoa na fa?aalia ai o le primate HDAC6 o lo?o i ai se vaega fa?apitoa e maua ai le serine-rich glutamate-tetranectide (SE14) ma lagona le tele o le valine i lenei vaega. E tusa ai ma togafitiga o le tumo, o le fa?atapula?aina o le valine po?o le tu?ufa?atasia o inhibitors PARP e mafai ona fa?alavelave lelei le tuputupu a?e o le tuma.

O lenei su?esu?ega o lo?o fa?aalia ai se faiga fou e fa?atonutonu ai le fa?aleagaina o le DNA e ala i le epigenetic modification, ma fa?aalia ai se fuafuaga fou mo togafitiga fa?ama?i ma le valine-fa?atapula?a taumafa fa?atasi ma PARP inhibitors.

E masani ona mana'omia e masini amino acids e tu'ufa'atasia ai amino acids ina ia iloa ma tali atu i suiga i le fa'aogaina o le amino acid i totonu ma fafo atu o le sela, ina ia fa'atino a latou galuega fa'alogo.

Ina ia mafai ona iloa lelei le valine-binding proteins, biotinylated valine probes na fa?aogaina mo fa?ata?ita?iga immunocoprecipitate tu?ufa?atasia ma spectrometry tele, ma su?esu?ega le fa?aituau o polotini fa?apipi?i valine na faia e le biology kemisi.

Na maua e le au tusitala e faaopoopo atu i le valyl tRNA synthetases (VARS), o le deacetylase HDAC6 na fa?aalia ai se malosi malosi D-valine fa?atusatusa i le VARS. Na fa?amaonia atili e le au tusitala e mafai e le HDAC6 ona fa?apipi?i sa?o le valine ma se feso?ota?iga o Kd ≈ 2μM e ala i fa?ata?ita?iga fa?ata?ita?iga, isothermal titration calorimetry (ITC) fa?ata?ita?iga ma su?ega vevela vevela. O le au'ili'iliga o uiga fa'atulagaina o amino acids e iloa e le fa'alogoina o polotini e fesoasoani tele e malamalama atili ai i le fa'aogaina o le mole mole o le suiga o le tele o amino acid e fa'aosoina e sela. E ala i le su?esu?eina o su?esu?ega fa?ata?ita?iga o fa?ata?ita?iga valine, na iloa ai e le au tusitala e iloa e le HDAC6 le carboxyl terminal ma le filifili pito o le valine ma mafai ona fa?afeiloa?i le suiga o le amino terminal. E le gata i lea, i le HDAC6 knockout cell, o le fa?atonutonuina o le mTOR ala fa?ailoga e ala i le fa?atapula?aina o valine e le?i matua ese lava mai le vaega o lo?o pulea, ma fa?aalia ai o lenei fusi e ese mai le ala masani o le amino acid sensing signaling.

Ina ia mafai ona su?esu?eina le vaega taua ma galuega a le HDAC6 sensing valine. Na fa'amauina atili e le au tusitala o le HDAC6 o lo'o fusifusia le valine e ala i lona SE14 vaega e ala i le HDAC6 fa'ata'ita'iga fa'amauina o le tino. O le mea e ofo ai, o le au tusitala na maua i le fa?atusatusaga o le homology o le SE14 domain e na?o le HDAC6 i primates. E le pei o le primate (tagata ma manuki) HDAC6, e le fusifusia le isu HDAC6 i le valine. O lenei su?esu?ega e fa?aalia ai le eseesega i le va o ituaiga eseese i totonu o le valine induction, o lo?o fautua mai ai o le evolusione o meaola e taua tele i le fa?aogaina o le amino acid.

Fa?avae i luga o le fa?ai?uga o le HDAC6 o lo?o fa?apipi?i sa?o le valine e ala i lona SE14 domain, na manatu tusitala o suiga i le malosi o le HDAC6 ma le valine e ono a?afia ai lona fausaga ma galuega pe a suia le tele o le valine i sela. E ala i se faasologa o fa?ata?ita?iga ma tu?ufa?atasia ma tusitusiga i luga o le taua o le vaega SE14 i le fa?amauina o le cytoplasmic o le HDAC6, na iloa ai e le au tusitala o le le atoatoa o le valine intracellular e mafai ona fa?aosofia le HDAC6 translocation i le nucleus. O le enzyme active region (DAC1 ma DAC2) e fusifusia i le vaega galue (CD domain) o le DNA hydroxymethylase TET2, fa?alauiloaina le deacetylation o TET2, ona fa?agaoioia ai lea o lona gaioiga enzyme. I le fa?aaogaina o metotia methylomics e pei o le WGBS, ACE-Seq ma le MAB-Seq, na matou fa?amaonia atili ai o le matelaina o le valine intracellular e mafai ona fa?alauteleina le DNA demethylation e ala i le HDAC6-TET2 axis. I le taimi muamua, na maua e le au a Andre Nussenzweig o le thymine DNA glycosylase (TDG) -faalagolago i le DNA demethylation na mafua ai le faaleagaina o le DNA tasi i luga o le neuronal enhancer. E ala i le tu?ufa?atasia o TET2 ChIP-Seq fa?atasi ai ma tekonolosi fa?asolosolo maualuga END-Seq ma ddC S1 END-Seq, na matou fa?amoemoeina o le le atoatoa o le valine e fa?amalosia ai le faaleagaina o DNA. O le faaleagaina o DNA e mafua mai i le le atoatoa o le valine e fa?alagolago foi i le fa?aleagaina o le manoa e tasi na mafua mai i le TDG o le oxymethylcytosine (5fC / 5caC).

I le tuufaatasia, na maua ai e le au tusitala ni masini valine fou ma mo le taimi muamua na fa?amalamalamaina ai le masini mole e fa?atapula?a ai e le valine le fa?aogaina o le fa?aleagaina o DNA e ala i le HDAC6-TET2-TDG fa?ailoga axis, fa?aopoopoina se vaega fou i le malamalama i le galuega a le amino acid stress i le fa?ataunu?uina o le cell.

O le fa'atapula'aina o mea'ai po'o le fa'atatauina o le metabolism ma le fa'alogoina o le amino acid ua avea ma ta'iala fa'aopoopo mo le fa'alauteleina o le ola ma togafitiga o le tele o fa'ama'i, e aofia ai le kanesa. Talu ai ona o le le maua o le valine e mafai ona fa?aleagaina ai le DNA, na su?esu?e atili ai e le au tusitala pe o le fa?atapula?aina o le valine e iai sona sao i togafitiga o le kanesa. I se fa?ata?ita?iga tumo xenograft kanesa colorectal, o se mea?ai fa?atapula?a valine talafeagai (0.41% valine, w / w) na matua taofia ai le tuputupu a?e o le tuma ma le itiiti o a?afiaga. I vaega uma o le puipuiga ma togafitiga, na fa?aalia atili ai e le au tusitala o se mea?ai fa?atapula?a valine e taofia ai le tumorigenesis ma le alualu i luma e fa?aaoga ai le kanesa colorectal PDX model. I fa?ata?ita?iga tumo, fa?aititia le maualuga o le valine na fa?amaopoopo lelei ma fa?ateleina HDAC6 fa?aliliuga faaniukilia, 5hmC maualuga, ma fa?aleagaina DNA. Talu ai ona o le fa'aosoina o le fa'aleagaina o le DNA o se togafitiga fa'ama'i, e mafai lava e le falema'i ona poloka le toe fa'aleleia o le DNA e ala i le fa'aogaina o inhibitors PARP. Na maua e le au tusitala o le tu?ufa?atasiga o mea?ai fa?atapula?a valine ma le PARP inhibitor talazoparib na matua fa?aleleia ai le a?afiaga o le antitumor, ma maua ai fa?amaoniga malosi mo le togafitiga e togafitia ai le kanesa e ala i le fa?aleagaina o DNA.

I le faaiuga, o le su?esu?ega na maua ai o le HDAC6 i primates o se talatala valine sensing protein e tutoatasi mai masini masani, e fa?aalia ai eseesega i le valine sensing i ituaiga eseese, e fa?aalia ai le taua o le evolusione olaola i le fa?alogoina o le amino acid.

E le gata i lea, o lenei su?esu?ega o lo?o fa?amalamalamaina ai se faiga fou o le fefa?asoaa?i tulafono faatonutonu o mea?ai fa?ama?i pipisi, tulafono faatonutonu epigenetic ma fa?aleagaina DNA, fa?alauteleina le taua o le fa?ama?iina o mea?ai i le biology o le atuatuvale, ma maua ai o le tu?ufa?atasiga o mea?ai fa?atapula?a valine ma inhibitors PARP e mafai ona fa?aaogaina o se fuafuaga fou mo togafitiga o le kanesa.