Aminoacidet jan? p?rb?r?sit baz? t? proteinave dhe p?rb?r?s t? r?nd?sish?m t? indeve njer?zore, duke luajtur rolin e transduksionit t? sinjalit qelizor, rregullimin e aktivitetit t? enzim?s, funksionin imunitar dhe funksione t? tjera fiziologjike.

Boll?ku i aminoacideve n? qeliza shpesh ndryshon n? gjendje t? ndryshme fiziologjike dhe patologjike. Prandaj, m?nyra se si trupi e ndjen ndryshimin e nivelit t? aminoacideve dhe b?n nj? p?rgjigje adaptive ?sht? nj? problem i r?nd?sish?m shkencor i stresit metabolik dhe fatit t? qelizave.

Ndjesia jonormale e aminoacideve ?sht? e lidhur ngusht? me kancerin, diabetin, s?mundjet neurodegjenerative dhe procesin e plakjes. Prandaj, eksplorimi i mekanizmit molekular t? induksionit jonormal t? aminoacideve mund t? siguroj? nj? objektiv t? ri p?r parandalimin ose trajtimin e s?mundjeve metabolike dhe kancerit. Valina, si nj? aminoacid thelb?sor me zinxhir t? deg?zuar, luan nj? rol t? r?nd?sish?m n? sintez?n e proteinave, sjelljen neurologjike dhe p?rparimin e leu?emis?. Megjithat?, mekanizmi dhe funksioni i ndjeshm?ris? qelizore t? valin?s mbeten t? paqarta.

M? 20 n?ntor 2024, ekipi i Wang Ping nga Shkolla e Mjek?sis? Universitare Tongji / Spitali i 10-t? i Lidhur i Popullit publikoi nj? punim k?rkimor t? titulluar "Human HDAC6 ndjen boll?kun e valin?s p?r t? rregulluar d?mtimin e ADN-s?" n? revist?n Nature.

Ky studim identifikoi nj? sensor t? ri specifik p?r valin?, deacetilaz?n njer?zore HDAC6 dhe zbuloi mekanizmin specifik me t? cilin kufizimi i valin?s ?on n? zhvendosjen b?rthamore t? HDAC6, duke rritur k?shtu aktivitetin e TET2 dhe duke nxitur d?mtimin e ADN-s?.

Interesante, ky mekaniz?m ndijues ?sht? unik p?r primat?t dhe analiza e m?tejshme e mekanizmit zbuloi se primati HDAC6 p?rmban nj? domen specifik t? p?rs?ritur glutamate-tetranectid t? pasur me serin? (SE14) dhe ndjen boll?kun e valin?s p?rmes k?tij domeni. P?r sa i p?rket trajtimit t? tumorit, kufizimi i moderuar i valin?s ose kombinimi i frenuesve PARP mund t? pengoj? n? m?nyr? efektive rritjen e tumorit.

Ky studim zbulon nj? mekaniz?m t? ri me an? t? t? cilit stresi ushqimor rregullon d?mtimin e ADN-s? p?rmes modifikimit epigjenetik dhe propozon nj? strategji t? re p?r trajtimin e tumorit me diet? t? kufizuar nga valine e kombinuar me frenuesit PARP.

Sensor?t e aminoacideve zakonisht duhet t? kombinojn? aminoacidet n? m?nyr? q? t? njohin dhe t'i p?rgjigjen ndryshimeve n? p?rqendrimin e aminoacideve brenda dhe jasht? qeliz?s, n? m?nyr? q? t? kryejn? funksionin e tyre ndijor.

P?r t? identifikuar n? m?nyr? sistematike proteinat q? lidhin valin?, sondat e valin?s t? biotiniluara u p?rdor?n p?r eksperimentet me imunokoprecipitim t? kombinuara me spektrometrin? e mas?s dhe u krye ekzaminimi i paansh?m i proteinave q? lidhin valin? nga biologjia kimike.

Autor?t zbuluan se p?rve? sintetazave t? njohura valyl tRNA (VARS), deacetilaza HDAC6 tregoi nj? kapacitet lidh?s m? t? fort? D-valin? n? krahasim me VARS. Autor?t konfirmuan m? tej se HDAC6 mund t? lidh drejtp?rdrejt valin?n me nj? afinitet Kd ≈ 2μM p?rmes eksperimenteve t? lidhjes s? izotopeve, eksperimenteve t? kalorimetris? s? titrimit izotermik (ITC) dhe eksperimenteve t? zhvendosjes termike. Analiza e karakteristikave strukturore t? aminoacideve t? njohura nga proteinat ndijuese ?sht? e dobishme p?r t? kuptuar m? tej mekanizmin molekular t? ndryshimit t? boll?kut t? aminoacideve t? shkaktuar nga qelizat. Duke analizuar eksperimentet lidh?se t? analog?ve t? valin?s, autor?t zbuluan se HDAC6 njeh terminalin karboksil dhe zinxhirin an?sor t? valin?s dhe mund t? toleroj? modifikimin e amino terminalit. P?r m? tep?r, n? qelizat nokaut HDAC6, rregullimi i rrug?s sinjalizuese mTOR nga kufizimi i valin?s nuk ishte duksh?m i ndrysh?m nga ai i grupit t? kontrollit, duke sugjeruar q? kjo lidhje ishte e ndryshme nga rruga tradicionale e sinjalizimit t? sensorit t? aminoacideve.

P?r t? eksploruar domenin dhe funksionin e r?nd?sish?m t? valin?s sensor? HDAC6. Autor?t p?rcaktuan m? tej se HDAC6 lidh valin?n p?rmes domenit t? saj SE14 p?rmes eksperimentit t? lidhjes s? trupit t? cunguar HDAC6. ?udit?risht, autor?t gjet?n nga krahasimi homologjik se domeni SE14 ?sht? i pranish?m vet?m n? HDAC6 te primat?t. Ndryshe nga primat?t (njer?zit dhe majmun?t) HDAC6, miu HDAC6 nuk lidhet me valin?n. Ky zbulim zbulon ndryshimet midis specieve t? ndryshme n? induksionin e valin?s, duke sugjeruar q? evolucioni i specieve luan nj? rol t? r?nd?sish?m n? induksionin e aminoacideve.

Bazuar n? p?rfundimin se HDAC6 lidh drejtp?rdrejt valin?n p?rmes domenit t? saj SE14, autor?t spekuluan se ndryshimet n? forc?n lidh?se t? HDAC6 dhe valin?s mund t? ndikojn? n? struktur?n dhe funksionin e saj kur ndryshon boll?ku i valin?s n? qeliza. N?p?rmjet nj? s?r? eksperimentesh dhe t? kombinuara me literatur?n mbi rolin e r?nd?sish?m t? domenit SE14 n? mbajtjen citoplazmike t? HDAC6, autor?t zbuluan se mungesa e valin?s nd?rqelizore mund t? nxis? translokimin e HDAC6 n? b?rtham?. Regjioni aktiv i enzim?s (DAC1 dhe DAC2) lidhet me rajonin aktiv (domeni CD) t? ADN-s? hidroksimetilaz?s TET2, duke nxitur deacetilimin e TET2 dhe m? pas duke aktivizuar aktivitetin e tij enzim?. Duke p?rdorur teknika metilomike si WGBS, ACE-Seq dhe MAB-Seq, ne konfirmuam m? tej se uria nd?rqelizore e valin?s mund t? nxis? demetilimin aktiv t? ADN-s? p?rmes boshtit t? sinjalit HDAC6-TET2. M? par?, ekipi i Andre Nussenzweig zbuloi se demetilimi aktiv i ADN-s? i varur nga timina ADN-glikosilaza (TDG) rezultoi n? d?mtim t? ADN-s? me nj? fije floku n? p?rforcuesin neuronal. Duke kombinuar TET2 ChiP-Seq me teknologjin? e renditjes me performanc? t? lart? END-Seq dhe ddC S1 END-Seq, ne p?rcaktuam se mungesa e valin?s nxit d?mtimin e ADN-s?. D?mtimi i ADN-s? i shkaktuar nga mungesa e valin?s varet gjithashtu nga d?mtimi i nj? vargu i vet?m i shkaktuar nga ekscisioni TDG i oksimetilcitozin?s (5fC/5caC).

T? marr? s? bashku, autor?t zbuluan sensor? t? rinj t? valin?s dhe p?r her? t? par? sqaruan mekanizmin molekular me t? cilin valina kufizon induksionin e d?mtimit t? ADN-s? n?p?rmjet boshtit t? sinjalizimit HDAC6-TET2-TDG, duke shtuar nj? dimension t? ri n? kuptimin e funksionit t? stresit t? aminoacideve n? p?rcaktimin e fatit t? qelizave.

Kufizimi dietik ose sh?njestrimi i metabolizmit dhe ndjeshm?ris? s? aminoacideve ?sht? b?r? nj? strategji ndihm?se p?r zgjatjen e jet?s dhe trajtimin e shum? s?mundjeve, p?rfshir? kancerin. Duke pasur parasysh se privimi i valin?s mund t? shkaktoj? d?mtim t? ADN-s?, autor?t hetuan m? tej n?se kufizimi i valin?s luan nj? rol n? trajtimin e kancerit. N? nj? model t? tumorit ksenografik t? kancerit kolorektal, nj? diet? e p?rshtatshme e kufizuar me valin? (0.41% valin?, w/w) pengoi ndjesh?m rritjen e tumorit me m? pak efekte an?sore. N? t? dy grupet e parandalimit dhe t? trajtimit, autor?t demonstruan m? tej se nj? diet? e kufizuar me valin? frenonte tumorigjenez?n dhe p?rparimin duke p?rdorur nj? model PDX t? kancerit kolorektal. N? mostrat e tumorit, nivelet e ulura t? valin?s ishin t? lidhura pozitivisht me rritjen e translokimeve b?rthamore HDAC6, nivelet 5hmC dhe d?mtimin e ADN-s?. Duke qen? se nxitja e d?mtimit t? ADN-s? ?sht? nj? terapi antikancerogjene, ?sht? klinikisht e mundur t? bllokohet riparimi i ADN-s? duke p?rdorur frenuesit PARP. Autor?t zbuluan se kombinimi i diet?s s? kufizuar me valin? dhe frenuesit PARP talazoparib rriti ndjesh?m efektin antitumor, duke ofruar prova t? forta p?r terapin? p?r trajtimin e kancerit duke nxitur d?mtimin e ADN-s?.

Si p?rfundim, studimi zbuloi se HDAC6 n? primat?t ?sht? nj? protein? e re e ndjeshme e valin?s, e pavarur nga sensor?t tradicional?, duke zbuluar dallime n? ndjeshm?rin? e valin?s midis specieve t? ndryshme, duke treguar rolin e r?nd?sish?m t? evolucionit biologjik n? ndjeshm?rin? e aminoacideve.

P?rve? k?saj, ky studim sqaron nj? mekaniz?m t? ri t? rregullimit nd?rveprues t? stresit metabolik ushqyes, rregullimit epigjenetik dhe d?mtimit t? ADN-s?, zgjeron r?nd?sin? e stresit metabolik ushqyes n? biologjin? e stresit dhe zbulon se kombinimi i diet?s s? kufizuar nga valine dhe frenuesit PARP mund t? p?rdoret si nj? strategji e re p?r trajtimin e kancerit.