Youdaoplaceholder0 1.1 Скривени члан породице ше?ера

Као основна енергетска супстанца живих организама, систем класификаци?е уг?ених хидрата ?е одавно учврш?ен у у?беницима: моносахариди (као што су глукоза и фруктоза), олигосахариди (као што ?е лактоза) и полисахариди (као што ?е скроб). Ме?утим, посебност манозе лежи у ?еном ?двоструком идентитету“ - она ??ни?е само учесник у енергетском метаболизму ве? и ?лозинка“ за ?ели?ску комуникаци?у. Маноза ?е широко присутна у слободном ста?у у пектинском сло?у цитрусног во?а и ?ели?ским зидовима дубокоморских алги. У ?удском телу, она поста?е молекуларна основа к?учних физиолошких процеса као што су имуно препознава?е и ?ели?ска адхези?а путем модификаци?е гликопротеина гликозилаци?ом N-везе.

?

Youdaoplaceholder0 1.2 Когнитивна итераци?а од здрав?а уринарног тракта до пионира рака

?ош осамдесетих година прошлог века, медицинска за?едница ?е открила да маноза може да спречи инфекци?е уринарног тракта конкурентним инхибира?ем адхезина патогених бактери?а. Ова? механизам ?е довео до велике прода?е здравствених производа од екстракта бруснице. Али тек 2018. године, знача?на студи?а организаци?е Cancer Research UK (CRUK) об?ав?ена у часопису Nature заиста ?е подигла вео са ?ихових напора у борби против рака: У миш?ем моделу рака панкреаса, додава?е 20% манозе у воду за пи?е сма?ило ?е стопу раста тумора за 40%, а када се комбину?е са хемотерапи?ским леком гемцитабином, период прежив?ава?а мишева ?е продужен за 2,3 пута. Ово откри?е ?е преокренуло конвенционално схвата?е да ?сви ше?ери подстичу рак“.

?

Youdaoplaceholder0 Поглав?е 2 Декодира?е механизма против рака: Три ?ше?ерне браве“ отк?учава?у спасилачку лини?у тумора

Youdaoplaceholder0 2.1 Метаболичко отима?е: ?Тро?ански ко?“ прерушен у глукозу

?Варбургов ефекат“ туморских ?ели?а омогу?ава им десет пута ве?и унос глукозе него код нормалних ?ели?а. Тим са CRUK-а ?е открио, помо?у технологи?е пра?е?а изотопа уг?еника-13, да маноза може да инфилтрира ?ели?е рака путем истог типа транспортера глукозе (GLUT1/3) са структуром сличном оно? глукозе. Ме?утим, након уласка, хексокиназа ?е брзо фосфорилу?е у маноза-6-фосфат (M6P). Ова? метаболички интермеди?ер не може да у?е у гликолитички пут, ве? се акумулира унутар ?ели?е и формира ?метаболичку бари?еру“, што доводи до опструкци?е синтезе АТП-а и експлози?е реактивних врста кисеоника (ROS), што на кра?у покре?е апоптозу ?ели?а рака (Слика 1).

?

Youdaoplaceholder0 2.2 Епигенетска регулаци?а: Преписива?е ?мемори?ског кода“ ?ели?а рака

Истраживачки тим са Универзитета Фудан у области ?ели?ског метаболизма додатно ?е открио да маноза може деловати као ?епигеномски уредник“. У моделу панкреасног дукталног аденокарцинома (PDAC), третман манозом ?е знача?но сма?ио ниво ацетилаци?е хистонског места H3K27, што ?е резултирало инхибици?ом транскрипционих активности онкогена MYC и KRAS. ?ош запа?у?у?е ?е да ?е ова? очигледни ефекат репрограмира?а посто?ан - чак и када се прекине примена лекова, ?ели?е рака и да?е одржава?у ниску инвазивност, пружа?у?и нове иде?е за радикално лече?е.

?

Youdaoplaceholder0 2.3 Ремоделира?е имуног микроокруже?а: Скида?е ?заше?ерене маске“ PD-L1

Исти тим ?е у касни?им студи?ама открио да маноза може да разби?е механизам имунолошког бекства тумора омета?у?и модификаци?у гликозилаци?е програмираног лиганда смрти 1 (PD-L1). Анализа масене спектрометри?е показала ?е да маноза инхибира N-гликозилаци?у аспарагина на позици?и 192 PD-L1 протеина, што резултира ?еговом немогу?нош?у да се правилно сави?е и усидри на ?ели?ско? мембрани. PD-L1, ко?и губи заштиту ?ше?ерног штита“, обележава се E3 убиквитин лигазом FBXW41 и разгра?у?е се протеазомом. Код меланомских мишева, комбинаци?а манозе и анти-PD-1 антитела пове?ала ?е стопу комплетне регреси?е тумора са 28% на 79% (Слика 2).

?

Youdaoplaceholder0 Поглав?е 3 Од животи?ских модела до ?удских клиничких испитива?а: Трновит пут транслационе медицине

Youdaoplaceholder0 3.1 Продори и ограниче?а преклиничких истражива?а

У моделу рака панкреаса CRUK, иако ?е монотерапи?а манозом одложила прогреси?у тумора, ни?е успела да постигне потпуну ремиси?у. Ме?утим, када се комбину?е са режимом хемотерапи?е FOLFIRINOX, сред?е време прежив?ава?а мишева ?е продужено са 42 дана на 98 дана, и ни?е дошло до пове?а?а токсичности. Ова? резултат ?е репродукован у моделу троструко негативног рака до?ке у MD Anderson Cancer Center: Маноза ?е пове?ала стопу супреси?е тумора паклитакселом са 45% на 72%. Ме?утим, истраживачи су тако?е открили да приближно 15% тумора ни?е реаговало на манозу. Да?а анализа ?е открила да ове ?ели?е отпорне на лекове високо експресу?у маноза-фосфат изомеразу (PMI), ко?а може да претвори M6P у фруктозо-6-фосфат и поново се повеже са гликолитичким путем.

?

Youdaoplaceholder0 3.2 Опрезан почетак ?удских испитива?а

Прво клиничко испитива?е манозе фазе I, започето 2022. године (NCT05220739), обухватило ?е 32 паци?ента са узнапредовалим солидним туморима. У групи ко?а ?е дневно орално примала 5 г манозе, нивои циркулишу?е туморске ДНК (ctDNA) код 8 паци?ената су сма?ени за више од 50%, ме?у ко?има се запремина метастаза на ?етри код ?едног паци?ента са раком панкреаса сма?ила за 31%. Ме?утим, када се доза попела на 10 г, код 3 паци?ента се ?авила ди?аре?а тре?ег степена, што указу?е на то да ?е потребно оптимизовати стратеги?у примене. Тренутно су у разво?у интравенски препарати манозе кориш?е?ем технологи?е нано-липозома. Преклинички подаци показу?у да ?ихова ефикасност испоруке ци?ане на тумор достиже 78%, а ?ихова токсичност ?е знача?но сма?ена.

?

Youdaoplaceholder0 Поглав?е 4 Индустри?ска трансформаци?а и контроверзе: Прави изазови слатке револуци?е

Youdaoplaceholder0 4.1 Синтетичка биологи?а решава загонетку масовне производ?е

Природно екстрахована маноза ?е скупа (отприлике по килограму)

1200

Тешко ?е испунити захтеве за дозом против рака (дневно)

Приступ ?е пове?а?е производ?е на

Цена ?е пала на 1200), што ?е тешко испунити захтев за дозом против рака (10-20 г дневно). Гигант синтетичке биологи?е, GinkgoBioworks, пове?ао ?е принос на 30 г/л и сма?ио цену на 50/кг модификова?ем пута маноза-1 - гванозин фосфат трансферазе (MPG) код Escherichia coli. Напредни?е технологи?е, попут CRISPR-Cas9-модификованих бактери?а Saccharomyces cerevisiae, биле су у ста?у да стабилно производе манозу високе чисто?е током континуиране ферментаци?е.

?

Youdaoplaceholder0 4.2 Игра изме?у пословне ха?пе и научне етике

Са популарнош?у концепта ?ше?ера против рака“, на Амазон платформи су се по?авиле стотине здравствених производа на бази манозе ко?и тврде да су ?помо?ни третман за туморе“, са преми?ским ценама и до десет пута ве?им. Америчка Агенци?а за храну и лекове (FDA) ?е 2023. године издала упозорава?у?а писма на адресу 23 предузе?а, наглашава?у?и да ?додаци исхрани не сме?у тврдити да има?у терапеутске ефекте на болести“. Научници су забринути да слепо узима?е високих доза манозе може пореметити цревну флору – експерименти на животи?ама су показали да дугорочни унос доводи до сма?е?а бро?ности Faecalibacterium prausnitzii за 80% и петоструког пове?а?а Fusobacterium nucleatum. Ово послед?е ?е уско повезано са прогреси?ом колоректалног карцинома.

?

Youdaoplaceholder0 Пето поглав?е Буду?е перспективе: Огромни океан лекова на бази гликола

Youdaoplaceholder0 5.1 Гликолна револуци?а у прецизно? медицини

По?ав?у?у се индивидуализоване стратеги?е лече?а засноване на метаболичко? хетерогености тумора. Модел ?Скор осет?ивости на манозу“ (MSS) ко?и ?е развио Институт Броуд у С?еди?еним Државама може предвидети вероватно?у одговора паци?ената на манозу детекци?ом нивоа експреси?е GLUT1, активности хексокиназе и статуса PMI мутаци?е у туморским ткивима. У диза?ну клиничких испитива?а фазе II, паци?енти са раком панкреаса са MSS скором ≥75% има?е приоритет за ук?учива?е како би се побо?шала стопа одговора на лече?е.

?

Youdaoplaceholder0 5.2 Прекогранична фузи?а ше?ера Инже?еринг лекова

Фронтиерска истражива?а више нису задово?на само ?едном применом природне манозе. Тим МИТ-а ?е диза?нирао ко?угат ?маноза-паклитаксел“, ко?и користи високу апсорпци?у манозе од стране туморских ?ели?а како би се постигла ци?ана испорука лекова за хемотерапи?у. У моделима рака до?ке, ефикасност уби?а?а тумора овог ко?угата била ?е три пута ве?а од традиционалног паклитаксела, а ?егова кардиотоксичност ?е сма?ена за 60%. ?ош ?едан пробо? долази са Шанга?ског универзитета ?ао Тонг: комбинова?ем манозе са фотосензибилизатором Ce6, разви?ена ?е ?фотодинамичка терапи?а на бази ше?ера“ ко?а се може активирати блиском инфрацрвеном светлош?у, демонстрира?у?и потенци?ал у дубоко? аблаци?и тумора.

?

Зак?учак: ?Слатки молекул“ ко?и препису?е правила борбе против рака

Антиканцерогено путова?е манозе ?е бри?антна искра покренута сударом фундаменталне науке и клиничких потреба. Од метаболичке интервенци?е до имунорегулаци?е, од монотерапи?е до комбинованих режима, ова? молекул ше?ера руши одбрамбену лини?у тумора вишедимензионалним стратеги?ама напада. Иако се пут комерци?ализаци?е и да?е суочава са изазовима као што су оптимизаци?а дозе, механизми отпорности на лекове и регулаторне норме, научна за?едница полаже велике наде у ?ега - како ?е рекао добитник Нобелове награде ?е?мс Вотсон: ?Суштина рака ?е геномски пореме?а?, а маноглукоза нас учи да метаболичка интервенци?а може успоставити ред.“ Во?ена двоструким точковима прецизне медицине и синтетичке биологи?е, ова ?слатка револуци?а“ може увести у нову еру лече?а рака.