Li-amino acid ke likarolo tsa mantlha tsa liprotheine le likarolo tsa bohlokoa tsa lisele tsa motho, li bapala karolo ea phetisetso ea lets'oao la sele, taolo ea ts'ebetso ea enzyme, ts'ebetso ea 'mele ea ho it?ireletsa mafung le mesebetsi e meng ea 'mele.

Bongata ba li-amino acid liseleng hangata bo fetoha maemong a fapaneng a 'mele le a pathological. Ka hona, tsela eo 'mele o utloang phetoho ea boemo ba amino acid mme o etsa karabelo e feto-fetohang ke bothata ba bohlokoa ba mahlale ba khatello ea maikutlo le phello ea lisele.

Kutlo e sa tloaelehang ea amino acid e amana haufi-ufi le mofet?e, lefu la tsoekere, mafu a neurodegenerative le mokhoa oa ho tsofala. Ka hona, ho hlahloba mokhoa oa limolek'hule oa ho kenngoa ha amino acid e sa tloaelehang ho ka fana ka sepheo se secha bakeng sa thibelo kapa phekolo ea mafu a metabolism le kankere. Valine, joalo ka amino acid ea bohlokoa ea branched-chain, e phetha karolo ea bohlokoa ho motsoako oa protheine, neurobehavior, le tsoelo-pele ea leukemia. Leha ho le joalo, mokhoa le ts'ebetso ea cellular sensing ea valine li ntse li sa hlaka.

Ka la 20 Pulungoana 2024, sehlopha sa Wang Ping ho tsoa Tongji University School of Medicine / 10th Affiliated People's Hospital se ile sa hatisa pampiri ea lipatlisiso e nang le sehlooho se reng "Human HDAC6 e utloa bongata ba valine ho laola t?enyo ea DNA" koranteng ea Nature.

Boithuto bona bo hloaile sensor e ikhethileng ea valine, HDAC6 ea motho ea deacetylase, mme e senotse mokhoa o ikhethileng oo thibelo ea valine e lebisang phetisong ea nyutlelie ea HDAC6, ka hona e ntlafatsa ts'ebetso ea TET2 le ho baka t?enyo ea DNA.

Hoa thahasellisa hore mokhoa ona oa ho lemoha o ikhethile ho li-primates, 'me tlhahlobo e eketsehileng ea mochine e senoletse hore primate HDAC6 e na le serine-rich glutamate-tetranectide (SE14) e pheta-pheta domain le methapo ea kutlo e ngata ka sebaka sena. Mabapi le kalafo ea hlahala, thibelo e itekanetseng ea valine kapa motsoako oa PARP inhibitors e ka thibela ka katleho kholo ea hlahala.

Phuputso ena e senola mokhoa o mocha oo khatello ea phepo e nepahetseng e laolang t?enyo ea DNA ka phetoho ea epigenetic, 'me e fana ka tlhahiso ea leano le lecha la phekolo ea tumor ka lijo tse thibetsoeng ka valine hammoho le PARP inhibitors.

Hangata li-sensor tsa amino acid li hloka ho kopanya li-amino acid e le hore li ka lemoha le ho arabela liphetohong tsa amino acid ka hare le ka ntle ho sele, e le hore li tsebe ho etsa mosebetsi oa tsona oa kutlo.

E le ho khetholla ka mokhoa o hlophisitsoeng liprotheine tse tlamang valine, li-biotinylated valine probes li ile tsa sebelisoa bakeng sa liteko tsa immunocoprecipitate tse kopantsoeng le mass spectrometry, 'me tlhahlobo e sa lebelloang ea liprotheine tse tlamang valine e ile ea etsoa ke baeloji ea lik'hemik'hale.

Bangoli ba fumane hore ho phaella ho valyl tRNA synthetases e tsejoang (VARS), deacetylase HDAC6 e bont?itse matla a matla a ho tlama D-valine ha a bapisoa le VARS. Bangoli ba ile ba boela ba tiisa hore HDAC6 e ka tlama valine ka ho toba le kamano ea Kd ≈ 2μM ka liteko tse tlamang tsa isotope, liteko tsa isothermal titration calorimetry (ITC) le liteko tsa thermal drift. Tlhahlobo ea lit?obotsi tsa sebopeho sa li-amino acid tse amoheloang ka ho utloa liprotheine li thusa ho utloisisa haholoanyane mokhoa oa limolek'hule oa phetoho ea bongata ba amino acid e bakoang ke lisele. Ka ho sekaseka liteko tse tlamang tsa li-analogue tsa valine, bangoli ba fumane hore HDAC6 e lemoha terminal ea carboxyl le ketane ea mahlakoreng ea valine mme e khona ho mamella phetoho ea terminal ea amino. Ho phaella moo, ka liseleng tsa HDAC6 tse kokotang, taolo ea tsela ea pont?o ea mTOR ka thibelo ea valine e ne e sa fapane haholo le ea sehlopha sa taolo, ho fana ka maikutlo a hore tlamahano ena e ne e fapane le tsela e tloaelehileng ea ho lemoha amino acid.

Bakeng sa ho hlahloba sebaka sa bohlokoa le ts'ebetso ea HDAC6 sensing valine. Bangoli ba ile ba boela ba etsa qeto ea hore HDAC6 e tlama valine ka sebaka sa eona sa SE14 ka teko ea HDAC6 e fokolitsoeng ea 'mele. Ho makatsang ke hore bangoli ba fumane ka papiso ea homology hore sebaka sa SE14 se teng feela ho HDAC6 ho lit?oene. Ho fapana le primate (motho le monkey) HDAC6, mouse HDAC6 ha e tlame ho valine. Se fumaneng sena se senola phapang lipakeng tsa mefuta e fapaneng ea tlhahiso ea valine, e fana ka maikutlo a hore ho iphetola ha mefuta ho phetha karolo ea bohlokoa ho kenyelletsong ea amino acid.

Ho it?etlehile ka qeto ea hore HDAC6 e tlama valine ka ho toba ka sebaka sa eona sa SE14, bangoli ba ile ba nahana hore liphetoho tsa matla a tlamang a HDAC6 le valine li ka ama sebopeho le mosebetsi oa eona ha bongata ba valine liseleng bo fetoha. Ka letoto la liteko le ho kopantsoe le lingoliloeng tse mabapi le karolo ea bohlokoa ea sebaka sa SE14 sebakeng sa cytoplasmic retention ea HDAC6, bangoli ba fumane hore ho haella ha intracellular valine ho ka etsa hore HDAC6 e fetele khubung. Sebaka se sebetsang sa enzyme (DAC1 le DAC2) se tlama sebakeng se sebetsang (CD domain) ea DNA hydroxymethylase TET2, e khothalletsang deacetylation ea TET2, ebe e kenya ts'ebetso ea eona ea enzyme. Re sebelisa mekhoa ea methylomics e kang WGBS, ACE-Seq le MAB-Seq, re ile ra boela ra tiisa hore intracellular valine tlala e ka khothalletsa DNA demethylation e sebetsang ka HDAC6-TET2 signal axis. Nakong e fetileng, sehlopha sa Andre Nussenzweig se fumane hore thymine DNA glycosylase (TDG) -e it?etlehileng ka DNA demethylation e sebetsang e ile ea fella ka t?enyo ea DNA ea strand e le 'ngoe ho neuronal enhancer. Ka ho kopanya TET2 ChIP-Seq le theknoloji ea tatellano e phahameng ea END-Seq le ddC S1 END-Seq, re entse qeto ea hore khaello ea valine e khothalletsa t?enyo ea DNA. T?enyo ea DNA e bakoang ke khaello ea valine e boetse e it?etlehile ka t?enyo ea strand e le 'ngoe e bakiloeng ke TDG excision ea oxymethylcytosine (5fC/5caC).

Ha ba kopantsoe hammoho, bangoli ba ile ba sibolla li-sensor tsa "valine" tse ncha 'me ka lekhetlo la pele ba hlakisa mochini oa limolek'hule oo ka ona valine e thibelang ho kenngoa ha t?enyo ea DNA ka HDAC6-TET2-TDG, e leng se eketsang ntlha e ncha kutloisisong ea ts'ebetso ea khatello ea amino acid ho qeto ea qetello ea lisele.

Thibelo ea lijo kapa ho shebisisa metabolism ea amino acid le kutlo e se e le leano la tlatsetso bakeng sa katoloso ea bophelo le kalafo ea mafu a mangata, ho kenyeletsoa mofet?e. Ka lebaka la hore ho haelloa ke valine ho ka baka t?enyo ea DNA, bangoli ba ile ba tsoela pele ho etsa lipatlisiso hore na thibelo ea valine e bapala karolo ea kalafo ea mofets'e. Moetsong oa tumor ea colorectal xenograft, phepo e nepahetseng ea valine-restricted (0.41% valine, w/w) e ile ea thibela kholo ea hlahala haholo ka litlamorao tse fokolang. Lihlopheng tse peli tsa thibelo le kalafo, bangoli ba ile ba tsoela pele ho bont?a hore lijo tse thibetsoeng ka valine li thibela tumorigenesis le tsoelo-pele ka ho sebelisa mohlala oa PDX oa kankere ea colorectal. Ka lisampole tsa tumor, maemo a fokotsehileng a valine a ne a amana hantle le phetisetso ea nyutlelie ea HDAC6, maemo a 5hmC, le t?enyo ea DNA. Kaha ho baka t?enyo ea DNA ke kalafo ea mofet?e, hoa khoneha ho thibela tokiso ea DNA ka ho sebelisa li-inhibitors tsa PARP. Bangoli ba fumane hore motsoako oa lijo tse thibetsoeng ka valine le PARP inhibitor talazoparib li matlafalitse haholo phello ea antitumor, e fana ka bopaki bo matla ba kalafo ea ho phekola mofet?e ka ho baka t?enyo ea DNA.

Qetellong, phuputso e fumane hore HDAC6 ka har'a lit?oene ke protheine e ncha ea valine sensing e ikemetseng ho li-sensors tsa setso, e senola phapang ea kutlo ea valine har'a mefuta e fapaneng, e bont?ang karolo ea bohlokoa ea ho iphetola ha lintho tsa tlhaho ho amino acid.

Ntle le moo, thuto ena e hlakisa mokhoa o mocha oa taolo e sebetsanang ea khatello ea phepo e nepahetseng ea phepo e nepahetseng, taolo ea epigenetic le t?enyo ea DNA, e eketsa bohlokoa ba phepo e nepahetseng khatellong ea maikutlo ho biology ea khatello ea maikutlo, mme e fumana hore motsoako oa lijo tse thibetsoeng ka valine le li-inhibitors tsa PARP li ka sebelisoa e le leano le lecha la kalafo ea mofets'e.