Youdaoplaceholder0 1.1 Mwanachama aliyefichwa wa familia ya sukari

Kama nyenzo kuu ya nishati ya viumbe hai, mfumo wa uainishaji wa wanga umeimarishwa kwa muda mrefu katika vitabu vya kiada: monosaccharides (kama vile glucose na fructose), oligosaccharides (kama lactose), na polysaccharides (kama vile wanga). Walakini, upekee wa mannose upo katika "utambulisho wa pande mbili" - sio tu mshiriki katika kimetaboliki ya nishati lakini pia "tabia ya nenosiri" kwa mawasiliano ya seli. Mannose iko sana katika hali ya bure katika safu ya pectin ya matunda ya machungwa na kuta za seli za mwani wa bahari ya kina. Katika mwili wa mwanadamu, inakuwa msingi wa molekuli wa michakato muhimu ya kisaikolojia kama vile utambuzi wa kinga na kushikamana kwa seli kupitia muundo wa N-link wa glycosylation ya glycoproteini.

?

Youdaoplaceholder0 1.2 Uboreshaji wa Utambuzi kutoka kwa Afya ya Mkojo hadi Waanzilishi wa Saratani

Mapema miaka ya 1980, jumuiya ya matibabu iligundua kwamba mannose inaweza kuzuia maambukizi ya njia ya mkojo kwa kuzuia kwa ushindani adhesini za bakteria ya pathogenic. Utaratibu huu umesababisha mauzo ya moto ya bidhaa za afya za cranberry. Lakini haikuwa hadi 2018 ambapo utafiti wa kihistoria wa Utafiti wa Saratani UK (CRUK) katika jarida la Nature uliinua pazia juu ya juhudi zake za kupambana na saratani: Katika mfano wa panya wa saratani ya kongosho, kuongeza mannose 20% kwenye maji ya kunywa ilipunguza kiwango cha ukuaji wa tumor kwa 40%, na ikijumuishwa na dawa ya kidini gemcitabine, muda wa kuishi uliongezwa mara 3 kwa mi2. Ugunduzi huu umepindua mtazamo wa kawaida kwamba "sukari zote zinakuza saratani".

?

Youdaoplaceholder0 Sura ya 2 Kusimbua Mbinu ya Kupambana na Saratani: "Vifungo vitatu vya sukari" Kufungua njia ya kuokoa ya Tumor.

Youdaoplaceholder0 2.1 Utekaji nyara wa Kimetaboliki: "Trojan farasi" amejificha kama glukosi

"Athari ya Warburg" ya seli za tumor huwezesha uchukuaji wao wa glukosi kuwa mara kumi ya seli za kawaida. Timu ya CRUK iligundua kupitia teknolojia ya kufuatilia isotopu ya kaboni-13 kwamba mannose inaweza kupenyeza seli za saratani kupitia aina sawa ya kisafirisha glukosi (GLUT1/3) yenye muundo sawa na ule wa glukosi. Hata hivyo, baada ya kuingia, ni haraka phosphorylated na hexokinase kwa mannose-6-phosphate (M6P). Kipengele hiki cha kati cha kimetaboliki hakiwezi kuingia kwenye njia ya glycolytic lakini badala yake hujilimbikiza ndani ya seli na kuunda "kizuizi cha kimetaboliki", na kusababisha kizuizi cha usanisi wa ATP na mlipuko wa spishi tendaji za oksijeni (ROS), na hatimaye kusababisha apoptosis ya seli za saratani (Mchoro 1).

?

Youdaoplaceholder0 2.2 Udhibiti wa epijenetiki: Kuandika upya "nambari ya kumbukumbu" ya seli za saratani.

Mnamo 2023, timu ya watafiti kutoka Chuo Kikuu cha Fudan katika Metabolism ya Seli ilifunua zaidi kwamba mannose inaweza kufanya kama "mhariri wa epigenome". Katika modeli ya ductal adenocarcinoma ya kongosho (PDAC), matibabu ya mannose yalipunguza kwa kiasi kikubwa kiwango cha acetylation cha tovuti ya histone H3K27, na kusababisha kuzuiwa kwa shughuli za transcription za onkojeni MYC na KRAS. Cha kustaajabisha zaidi, athari hii ya upangaji upya inaendelea - hata wakati usimamizi wa dawa umesimamishwa, seli za saratani bado hudumisha uvamizi mdogo, zikitoa maoni mapya kwa matibabu ya dhabiti.

?

Youdaoplaceholder0 2.3 Urekebishaji wa mazingira madogo ya kinga: Kurarua "uficho uliopakwa sukari" wa PD-L1

Timu hiyo hiyo ilipatikana katika tafiti zilizofuata kwamba mannose inaweza kupasua utaratibu wa kutoroka kwa kinga ya uvimbe kwa kuingilia urekebishaji wa glycosylation wa ligand 1 ya kifo (PD-L1) iliyopangwa. Uchunguzi wa spectrometry ya wingi ulibaini kuwa mannose ilizuia N-glycosylation ya asparagine katika nafasi ya 192 ya protini ya PD-L1, na kusababisha kutokuwa na uwezo wake wa kukunja kwa usahihi na kutia nanga kwenye membrane ya seli. PD-L1, ambayo hupoteza ulinzi wa "ngao ya sukari", imetambulishwa na E3 ubiquitin ligase FBXW41 na kuharibiwa na proteasome. Katika panya wa melanoma, mchanganyiko wa mannose na kingamwili za anti-PD-1 ziliongeza kiwango kamili cha kurudi nyuma kwa tumor kutoka 28% hadi 79% (Mchoro 2).

?

Youdaoplaceholder0 Sura ya 3 Kutoka kwa Miundo ya Wanyama hadi Majaribio ya Kitabibu ya Binadamu: Njia ya Miiba ya Tiba ya Kutafsiri

Youdaoplaceholder0 3.1 Mafanikio na Mapungufu ya Utafiti wa Mapema

Katika mfano wa saratani ya kongosho ya CRUK, ingawa matibabu ya monose na mannose ilichelewesha ukuaji wa tumor, ilishindwa kufikia msamaha kamili. Walakini, wakati wa kuunganishwa na regimen ya chemotherapy ya FOLFIRINOX, muda wa wastani wa kuishi kwa panya uliongezwa kutoka siku 42 hadi siku 98, na hakukuwa na ongezeko la sumu. Matokeo haya yalitolewa tena katika modeli ya saratani ya matiti hasi mara tatu katika Kituo cha Saratani cha MD Anderson: Mannose iliongeza kiwango cha kukandamiza uvimbe wa paclitaxel kutoka 45% hadi 72%. Walakini, watafiti pia waligundua kuwa takriban 15% ya uvimbe haukujibu mannose. Uchanganuzi zaidi ulibaini kuwa seli hizi zinazostahimili dawa zilionyesha sana mannose-fosfati isomerase (PMI), ambazo zinaweza kubadilisha M6P kuwa fructose-6-fosfati na kuunganishwa tena kwenye njia ya glycolytic.

?

Youdaoplaceholder0 3.2 Asubuhi ya tahadhari ya majaribio ya kibinadamu

Jaribio la kimatibabu la Awamu ya I la mannose lililoanzishwa mnamo 2022 (NCT05220739) lilijumuisha wagonjwa 32 walio na uvimbe wa hali ya juu. Katika kikundi cha kipimo cha kila siku cha utawala wa mdomo wa 5g mannose, viwango vya DNA ya tumor inayozunguka (ctDNA) ya wagonjwa 8 ilipungua kwa zaidi ya 50%, kati ya ambayo kiasi cha metastases ya ini katika mgonjwa mmoja wa saratani ya kongosho kilipungua kwa 31%. Hata hivyo, wakati kipimo kilipanda hadi 10g, kuhara kwa daraja la III kulitokea kwa wagonjwa 3, na kupendekeza kuwa mkakati wa utawala unahitaji kuboreshwa. Kwa sasa, maandalizi ya mannose ya mishipa kwa kutumia teknolojia ya encapsulation ya nano-liposome yanaendelezwa. Takwimu za mapema zinaonyesha kuwa ufanisi wao wa utoaji unaolengwa na tumor hufikia 78%, na sumu yao imepunguzwa sana.

?

Youdaoplaceholder0 Sura ya 4 ya Mabadiliko ya Viwanda na Utata: Changamoto Halisi za Mapinduzi Mazuri

Youdaoplaceholder0 4.1 Biolojia Synthetic Inatatua Fumbo la Uzalishaji Misa

Mannose iliyotolewa kwa asili ni ya gharama kubwa (takriban kwa kila kilo)

1200

Ni vigumu kukidhi mahitaji ya dozi ya kupambana na saratani (kila siku)

Mbinu ni kuongeza pato kwa

Gharama imeshuka hadi 1200), ambayo ni vigumu kukidhi mahitaji ya dozi ya kupambana na kansa (10-20g kwa siku). GinkgoBioworks kubwa ya biolojia ya syntetisk imeongeza mavuno hadi 30g/L na kupunguza gharama hadi 50/kg kwa kurekebisha njia ya mannose-1 - guanosine phosphate transferase (MPG) ya Escherichia coli. Teknolojia za hali ya juu zaidi kama vile bakteria zilizobuniwa za Saccharomyces cerevisiae iliyohaririwa na CRISPR-Cas9 zimeweza kutoa manno yenye usafi wa hali ya juu wakati wa uchachushaji unaoendelea.

?

Youdaoplaceholder0 4.2 Mchezo kati ya Hype ya biashara na maadili ya kisayansi

Kwa dhana ya "sukari ya kupambana na saratani" kuwa maarufu, mamia ya bidhaa za afya ya mannose zinazodai kuwa "matibabu saidizi ya vivimbe" zimeibuka kwenye jukwaa la Amazon, na malipo ya bei ya juu kama mara kumi. Mnamo 2023, FDA ya Amerika ilitoa barua za onyo kwa biashara 23, ikisisitiza kwamba "virutubisho vya lishe lazima visidai kuwa na athari za matibabu kwa magonjwa." Wanasayansi wana wasiwasi kwamba kuchukua kwa upofu dozi kubwa za mannose kunaweza kuvuruga mimea ya matumbo - majaribio ya wanyama yameonyesha kuwa ulaji wa muda mrefu husababisha kupungua kwa wingi wa Faecalibacterium prausnitzii na kuongezeka mara tano kwa nucleatum ya Fusobacterium. Mwisho unahusiana kwa karibu na maendeleo ya saratani ya colorectal.

?

Youdaoplaceholder0 Sura ya Tano Matarajio ya Wakati Ujao: Bahari kubwa ya Dawa za Glyco ?

Youdaoplaceholder0 5.1 Mapinduzi ya Glycolic katika Dawa ya Usahihi

Mikakati ya matibabu ya kibinafsi kulingana na heterogeneity ya kimetaboliki ya tumor inaibuka. Mfano wa "Mannose Sensitivity Score" (MSS) uliotengenezwa na Taasisi ya Broad nchini Marekani unaweza kutabiri uwezekano wa kuitikia kwa wagonjwa kwa mannose kwa kugundua kiwango cha kujieleza cha GLUT1, shughuli ya hexokinase na hali ya mabadiliko ya PMI katika tishu za uvimbe. Katika muundo wa majaribio ya kliniki ya Awamu ya II, wagonjwa wa saratani ya kongosho walio na alama ya MSS ya ≥75% watapewa kipaumbele kwa kujumuishwa ili kuboresha kiwango cha mwitikio wa matibabu.

?

Youdaoplaceholder0 5.2 Muunganisho wa mpaka wa dawa za Uhandisi wa sukari

Utafiti wa Frontier hauridhiki tena na matumizi moja ya manno asili. Timu ya MIT imeunda kiunganishi cha "mannose-paclitaxel", ambacho kinachukua fursa ya kuongezeka kwa mannose na seli za tumor kufikia uwasilishaji unaolengwa wa dawa za kidini. Katika mifano ya saratani ya matiti, ufanisi wa mauaji ya tumor ya conjugate hii ilikuwa mara tatu ya paclitaxel ya jadi, na moyo wake wa moyo ulipungua kwa 60%. Mafanikio mengine yanatoka Chuo Kikuu cha Shanghai Jiao Tong: kwa kuchanganya mannose na photosensitizer Ce6, "tiba ya upigaji picha inayotokana na sukari" ambayo inaweza kuamilishwa na mwanga wa karibu wa infrared imetengenezwa, kuonyesha uwezekano wa uondoaji wa uvimbe wa kina.

?

Youdaoplaceholder0 Hitimisho: "molekuli tamu" kuandika upya sheria za kupambana na kansa

Safari ya kupambana na saratani ya mannose ni cheche nzuri iliyochochewa na mgongano wa mahitaji ya kimsingi ya sayansi na kliniki. Kutoka kwa uingiliaji wa kimetaboliki hadi udhibiti wa kinga, kutoka kwa matibabu ya monotherapy hadi regimens mchanganyiko, molekuli hii ya sukari inavunja mstari wa ulinzi wa tumor kwa mikakati ya mashambulizi ya pande nyingi. Ingawa njia ya kibiashara bado inakabiliwa na changamoto kama vile uboreshaji wa kipimo, mbinu za kupinga dawa, na kanuni za udhibiti, jumuiya ya wanasayansi ina matumaini makubwa kwa hilo - kama mshindi wa Tuzo ya Nobel James Watson alivyosema, "Kiini cha saratani ni ugonjwa wa genomic, na mannoglucose inatufundisha kwamba uingiliaji wa kimetaboliki unaweza kurejesha utulivu." Ikiendeshwa na magurudumu mawili ya dawa sahihi na baiolojia ya sintetiki, "mapinduzi haya matamu" yanaweza kuanzisha enzi mpya ya matibabu ya saratani.