Amino asidi ni vipengele vya msingi vya protini na vipengele muhimu vya tishu za binadamu, kucheza nafasi ya uhamisho wa ishara ya seli, udhibiti wa shughuli za enzyme, kazi ya kinga na kazi nyingine za kisaikolojia.

Wingi wa asidi ya amino katika seli mara nyingi hubadilika katika hali tofauti za kisaikolojia na patholojia. Kwa hivyo, jinsi mwili unavyohisi mabadiliko ya kiwango cha asidi ya amino na kufanya jibu linalofaa ni shida muhimu ya kisayansi ya mkazo wa kimetaboliki na hatima ya seli.

Hisia zisizo za kawaida za asidi ya amino zinahusiana kwa karibu na saratani, kisukari, magonjwa ya mfumo wa neva na mchakato wa kuzeeka. Kwa hiyo, kuchunguza utaratibu wa molekuli ya induction isiyo ya kawaida ya amino asidi inaweza kutoa lengo jipya la kuzuia au matibabu ya magonjwa ya kimetaboliki na kansa. Valine, kama asidi muhimu ya amino yenye matawi, ina jukumu muhimu katika usanisi wa protini, tabia ya neva, na maendeleo ya leukemia. Hata hivyo, utaratibu na kazi ya hisia za seli za valine bado haijulikani.

Mnamo Novemba 20, 2024, timu ya Wang Ping kutoka Shule ya Tiba ya Chuo Kikuu cha Tongji / Hospitali ya 10 ya Watu Washirika ilichapisha karatasi ya utafiti yenye kichwa "Human HDAC6 anahisi wingi wa thamani ili kudhibiti uharibifu wa DNA" katika jarida la Nature.

Utafiti huu ulibainisha kitambuzi riwaya mahususi cha valine, HDAC6 ya deasetili ya binadamu, na kufichua utaratibu mahususi ambao uzuiaji wa valine husababisha uhamishaji wa nyuklia wa HDAC6, na hivyo kuimarisha shughuli za TET2 na kusababisha uharibifu wa DNA.

Jambo la kushangaza ni kwamba utaratibu huu wa kuhisi ni wa kipekee kwa nyani, na uchanganuzi zaidi wa utaratibu ulibaini kuwa nyani HDAC6 ina kikoa mahususi chenye utajiri wa serine ya glutamate-tetranectide (SE14) na huhisi wingi wa valine kupitia kikoa hiki. Kwa upande wa matibabu ya uvimbe, kizuizi cha wastani cha valine au mchanganyiko wa vizuizi vya PARP vinaweza kuzuia ukuaji wa uvimbe.

Utafiti huu unaonyesha utaratibu wa riwaya ambao mkazo wa lishe hudhibiti uharibifu wa DNA kupitia urekebishaji wa epijenetiki, na unapendekeza mkakati mpya wa matibabu ya tumor na lishe yenye vizuizi vya valine pamoja na vizuizi vya PARP.

Vihisi asidi ya amino kwa kawaida huhitaji kuchanganya amino asidi ili kutambua na kukabiliana na mabadiliko katika mkusanyiko wa asidi ya amino ndani na nje ya seli, ili kufanya kazi yao ya kuhisi.

Ili kutambua kwa utaratibu protini zinazofunga valine, uchunguzi wa valine wa biotini ulitumiwa kwa majaribio ya immunocoprecipitate pamoja na spectrometry ya wingi, na uchunguzi usio na upendeleo wa protini zinazofunga valine ulifanywa na biolojia ya kemikali.

Waandishi waligundua kuwa pamoja na sinteta za valyl tRNA zinazojulikana (VARS), deasetylase HDAC6 ilionyesha uwezo thabiti wa kumfunga wa D-valine ikilinganishwa na VARS. Waandishi walithibitisha zaidi kuwa HDAC6 inaweza kuunganisha valine moja kwa moja na mfungamano wa Kd ≈ 2μM kupitia majaribio ya kufunga isotopu, majaribio ya isothermal titration calorimetry (ITC) na majaribio ya kunyunyuzia joto. Uchanganuzi wa sifa za kimuundo za amino asidi zinazotambuliwa na kuhisi protini ni muhimu kuelewa zaidi utaratibu wa molekuli ya mabadiliko ya wingi wa asidi ya amino yanayosababishwa na seli. Kwa kuchanganua majaribio ya kisheria ya analogi za valine, waandishi waligundua kuwa HDAC6 inatambua terminal ya carboxyl na mnyororo wa kando wa valine na inaweza kuvumilia urekebishaji wa terminal ya amino. Zaidi ya hayo, katika seli za muondoano za HDAC6, udhibiti wa njia ya kuashiria mTOR kwa kizuizi cha valine haukuwa tofauti sana na ule wa kikundi cha udhibiti, na hivyo kupendekeza kuwa uunganishaji huu ulikuwa tofauti na njia ya jadi ya kuhisi asidi ya amino.

Ili kuchunguza kikoa na kazi muhimu ya valine ya kuhisi ya HDAC6. Waandishi waliamua zaidi kuwa HDAC6 inafunga valine kupitia kikoa chake cha SE14 kupitia jaribio lililopunguzwa la HDAC6 la kuunganisha mwili. Kwa kushangaza, waandishi walipata kwa kulinganisha homolojia kwamba kikoa cha SE14 kinapatikana tu katika HDAC6 katika nyani. Tofauti na nyani (binadamu na tumbili) HDAC6, panya HDAC6 haifungi kwa valine. Ugunduzi huu unaonyesha tofauti kati ya spishi tofauti katika induction ya valine, ikipendekeza kwamba mageuzi ya spishi ina jukumu muhimu katika uingizwaji wa asidi ya amino.

Kulingana na hitimisho kwamba HDAC6 inafunga valine moja kwa moja kupitia kikoa chake cha SE14, waandishi walikisia kuwa mabadiliko katika nguvu ya kufunga ya HDAC6 na valine yanaweza kuathiri muundo na utendakazi wake wakati wingi wa valine katika seli hubadilika. Kupitia mfululizo wa majaribio na pamoja na maandiko juu ya jukumu muhimu la uwanja wa SE14 katika uhifadhi wa cytoplasmic wa HDAC6, waandishi waligundua kuwa upungufu wa valine ya intracellular unaweza kushawishi uhamisho wa HDAC6 kwenye kiini. Eneo amilifu la kimeng'enya (DAC1 na DAC2) hufunga kwa eneo amilifu (kikoa cha CD) cha DNA hydroxymethylase TET2, na kukuza upunguzaji wa TET2, na kisha kuamilisha shughuli yake ya kimeng'enya. Kwa kutumia mbinu za methylomics kama vile WGBS, ACE-Seq na MAB-Seq, tulithibitisha zaidi kuwa njaa ya ndani ya seli ya valine inaweza kukuza uondoaji wa DNA amilifu kupitia mhimili wa mawimbi wa HDAC6-TET2. Hapo awali, timu ya Andre Nussenzweig iligundua kuwa thymine DNA glycosylase (TDG) -tegemezi hai ya DNA demethylation ilisababisha uharibifu wa DNA ya kamba moja kwenye kiboreshaji cha niuroni. Kwa kuchanganya TET2 ChIP-Seq na teknolojia ya upangaji wa matokeo ya juu END-Seq na ddC S1 END-Seq, tulibaini kuwa upungufu wa valine huchangia uharibifu wa DNA. Uharibifu wa DNA unaosababishwa na upungufu wa valine pia unategemea uharibifu wa uzi mmoja unaosababishwa na ukataji wa TDG wa oxymethylcytosine (5fC/5caC).

Kwa pamoja, waandishi waligundua vitambuzi vya riwaya vya valine na kwa mara ya kwanza walifafanua utaratibu wa molekuli ambayo valine inazuia uingizaji wa uharibifu wa DNA kupitia mhimili wa kuashiria HDAC6-TET2-TDG, na kuongeza mwelekeo mpya wa uelewa wa kazi ya mkazo wa amino asidi katika uamuzi wa hatima ya seli.

Vizuizi vya lishe au ulengaji wa kimetaboliki na hisia za amino imekuwa mkakati wa nyongeza wa maisha na matibabu ya magonjwa mengi, pamoja na saratani. Kwa kuzingatia kwamba kunyimwa valine kunaweza kusababisha uharibifu wa DNA, waandishi walichunguza zaidi ikiwa kizuizi cha valine kina jukumu katika matibabu ya saratani. Katika muundo wa tumor ya xenograft ya saratani ya colorectal, lishe inayofaa yenye vizuizi vya valine (0.41% valine, w/w) ilizuia ukuaji wa uvimbe na athari chache. Katika vikundi vyote vya kuzuia na matibabu, waandishi walionyesha zaidi kuwa lishe iliyozuiliwa na valine ilizuia tumorigenesis na maendeleo kwa kutumia mfano wa saratani ya colorectal PDX. Katika sampuli za uvimbe, viwango vilivyopungua vya valine vilihusishwa vyema na ongezeko la uhamisho wa nyuklia wa HDAC6, viwango vya 5hmC na uharibifu wa DNA. Kwa kuwa kusababisha uharibifu wa DNA ni tiba ya kuzuia saratani, inawezekana kitabibu kuzuia ukarabati wa DNA kwa kutumia vizuizi vya PARP. Waandishi waligundua kuwa mchanganyiko wa lishe yenye vizuizi vya valine na talazoparib ya PARP iliboresha kwa kiasi kikubwa athari ya antitumor, ikitoa ushahidi dhabiti wa tiba ya kutibu saratani kwa kusababisha uharibifu wa DNA.

Kwa kumalizia, utafiti uligundua kuwa HDAC6 katika nyani ni riwaya ya protini inayohisi valine isiyotegemea vitambuzi vya kitamaduni, ikionyesha tofauti katika hisia za valine kati ya spishi tofauti, ikionyesha jukumu muhimu la mageuzi ya kibayolojia katika kuhisi asidi ya amino.

Kwa kuongezea, utafiti huu unafafanua utaratibu mpya wa udhibiti wa mwingiliano wa mafadhaiko ya kimetaboliki ya lishe, udhibiti wa epigenetic na uharibifu wa DNA, huongeza umuhimu wa mkazo wa kimetaboliki ya lishe katika biolojia ya mafadhaiko, na kugundua kuwa mchanganyiko wa lishe yenye vizuizi vya valine na vizuizi vya PARP vinaweza kutumika kama mkakati mpya wa matibabu ya saratani.