Кислота?ои аминокислота?о ?узъ?ои асосии сафеда?о ва ?узъ?ои му?ими бофта?ои инсон буда, на?ши инти?оли сигнал?ои ?у?айра, танзими фаъолияти фермент?о, функсияи иммун? ва дигар вазифа?ои физиологиро мебозанд.

Ми?дори зиёди аминокислота?о дар ?у?айра?о аксар ва?т дар ?олат?ои гуногуни физиолог? ва патолог? та?йир меёбад. Аз ин р?, ч? гуна бадан та?ирёбии сат?и аминокислотаро ?ис мекунад ва аксуламали мутоби?шав? мекунад, як масъалаи му?ими илмии фишори метаболик? ва сарнавишти ?у?айра мебошад.

?исси ?айриму?аррарии кислотаи аминокислота?о бо саратон, диабети ?анд, бемори?ои нейродегенератив? ва раванди пиршав? зич ало?аманд аст. Аз ин р?, ом?хтани механизми молекулавии индуксияи ?айриму?аррарии аминокислота?о метавонад ?адафи навро барои пешгир? ё табобати бемори?ои метаболик? ва саратон таъмин кунад. Валин ?амчун аминокислотаи му?ими зан?ири шохадор дар синтези сафеда?о, рафтори нейрон? ва пешрафти лейкемия на?ши му?им дорад. Бо ву?уди ин, механизм ва функсияи ?ассосияти ?у?айравии валин норавшан бо?? мемонад.

20 ноябри соли 2024 дастаи Ван Пинг аз Мактаби тиббии Донишго?и Тонг?? / Беморхонаи 10-уми Хал?? дар ма?аллаи Nature як ма?олаи тад?и?отиро та?ти унвони "Human HDAC6 фаровонии валинро барои танзими зарари ДНК ?ис мекунад" нашр кард.

Ин тад?и?от сенсори нави хоси валин, HDAC6-и инсонро муайян кард ва механизми мушаххасеро ошкор кард, ки тавассути он ма?дудияти валин ба инти?оли ядроии HDAC6 оварда мерасонад ва ба ин васила фаъолияти TET2-ро афзоиш меди?ад ва осеби ДНК-ро ба ву?уд меорад.

?олиб он аст, ки ин механизми ?ассос барои примат?о беназир аст ва та?лили минбаъдаи механизм нишон дод, ки примат HDAC6 дорои домени такрории серин бойи глутамат-тетранектид (SE14) буда, фаровонии валинро тавассути ин домен ?ис мекунад. Дар робита ба табобати варам, ма?дудияти м?ътадили валин ё як?оя кардани ингибитор?ои PARP метавонад афзоиши варамро самаранок боздорад.

Ин тад?и?от механизми наверо ошкор мекунад, ки тавассути он фишори ?изо? осеби ДНК-ро тавассути та?ир додани эпигенетик? танзим мекунад ва стратегияи нави табобати варамро бо пар?ези ма?дуди валин дар як?ояг? бо ингибитор?ои PARP пешни?од мекунад.

Сенсор?ои кислотаи аминокислота?о одатан бояд аминокислота?ои аминокислотаро мутта?ид кунанд, то ба та?ирот дар консентратсияи аминокислота?о дар дохили ?у?айра ва берун аз ?у?айра ?авоб ди?анд, то вазифаи ?ассосии худро и?ро кунанд.

Бо ма?сади ба таври мунтазам муайян кардани сафеда?ои пайвасткунандаи валин, зонд?ои валини биотин? барои та?риба?ои иммунопреципитат дар як?ояг? бо масс-спектрометрия истифода шуданд ва скрининги бе?аразонаи сафеда?ои валин-?атман аз ?ониби биологияи кимиёв? гузаронида шуд.

Муаллифон дарёфтанд, ки ба ?айр аз синтетаза?ои маълуми валил tRNA (VARS), деацетилаза HDAC6 дар му?оиса бо VARS ?обилияти ?авитари пайвастшавии D-валинро нишон дод. Муаллифон минбаъд тасди? карданд, ки HDAC6 метавонад муста?иман валинро бо наздикии Kd ≈ 2μM тавассути та?риба?ои ?атмии изотоп?о, та?риба?ои калориметрии титрсозии изотермик? (ITC) ва та?риба?ои дрифт?ои гарм? пайваст кунад. Та?лили хусусият?ои сохтории аминокислота?о, ки тавассути сафеда?ои ?ассос эътироф шудаанд, барои дарки минбаъдаи механизми молекулавии та?ирёбии ми?дори аминокислота?о, ки аз ?ониби ?у?айра?о ба ву?уд омадаанд, муфид аст. Бо та?лили та?риба?ои ?атмии аналог?ои валин, муаллифон дарёфтанд, ки HDAC6 терминали карбоксил ва зан?ири па?л?и валинро эътироф мекунад ва метавонад та?ирёбии терминали аминокислотаро та?аммул кунад. Илова бар ин, дар ?у?айра?ои нокаутии HDAC6, танзими ро?и сигнализатсияи mTOR бо ма?дудияти валин аз усули гур??и назорат? ба таври назаррас фар? надошт ва нишон меди?ад, ки ин пайвастшав? аз ро?и анъанавии ?ассосияти сигнализатсияи аминокислота?о фар? мекунад.

Барои ом?хтани домен ва функсияи му?ими HDAC6 сенсории валин. Муаллифон минбаъд муайян карданд, ки HDAC6 валинро тавассути домени SE14-и худ тавассути озмоиши буридашудаи бадан HDAC6 мепайвандад. Таа??убовар аст, ки муаллифон тавассути му?оисаи гомолог? дарёфтанд, ки домени SE14 тан?о дар HDAC6 дар примат?о мав?уд аст. Баръакси примат (одам ва маймун) HDAC6, муш HDAC6 ба валин намепайвандад. Ин бозёфт фар?ияти байни намуд?ои гуногунро дар индуксияи валин нишон меди?ад, ки эволютсияи намуд?о дар индуксияи аминокислота?о на?ши му?им мебозад.

Дар асоси хулосае, ки HDAC6 муста?иман валинро тавассути домени SE14-и худ мепайвандад, муаллифон тахмин мезананд, ки та?ирот дар ?увваи ?атмии HDAC6 ва валин метавонад ?ангоми та?ирёбии ми?дори зиёди валин дар ?у?айра?о ба сохтор ва функсияи он таъсир расонад. Тавассути як ?атор та?риба?о ва дар як?ояг? бо адабиёт дар бораи на?ши му?ими домени SE14 дар ниго?дории ситоплазмии HDAC6, муаллифон дарёфтанд, ки норасоии валини дохили ?у?айра метавонад инти?оли HDAC6-ро ба ядро ??ба ву?уд орад. Минта?аи фаъоли фермент (DAC1 ва DAC2) ба минта?аи фаъоли (домени CD) гидроксиметилазаи ДНК TET2 мепайвандад, ба деацетилизатсияи TET2 мусоидат мекунад ва сипас фаъолияти ферменти онро фаъол мекунад. Бо истифода аз усул?ои метиломика ба монанди WGBS, ACE-Seq ва MAB-Seq, мо минбаъд тасди? кардем, ки гуруснагии валини дохили ?у?айра метавонад деметилизатсияи фаъоли ДНК-ро тавассути ме?вари сигнали HDAC6-TET2 мусоидат кунад. ?аблан, дастаи Андре Нуссензвейг муайян карда буд, ки деметилизатсияи фаъоли ДНК-и тимин гликозилаза (TDG) ба осеби як риштаи ДНК дар та?виятди?андаи нейрон оварда мерасонад. Бо омезиши TET2 ChIP-Seq бо технологияи пайдарпайии баландсуръат END-Seq ва ddC S1 END-Seq, мо муайян кардем, ки норасоии валин ба осеби ДНК мусоидат мекунад. Зарари ДНК, ки дар нати?аи норасоии валин ба ву?уд омадааст, инчунин аз осеби як риштае, ки дар нати?аи буридани TDG аз оксиметилцитозин (5fC/5caC) ба ву?уд омадааст, вобаста аст.

Як?оя, муаллифон сенсор?ои нави валинро кашф карданд ва бори аввал механизми молекулавиро фа?монданд, ки тавассути он валин индуксияи осеби ДНК-ро тавассути ме?вари сигнализатсияи HDAC6-TET2-TDG ма?дуд мекунад ва ба фа?миши функсияи стресси аминокислота?о андозагирии нав дар муайян кардани сарнавишти ?у?айра илова мекунад.

Ма?дудияти пар?ез? ё ?адафи мубодилаи кислотаи аминокислота?о ва ?ассос як стратегияи иловаг? барои дароз кардани ?аёт ва табобати бисёр бемори?о, аз ?умла саратон шудааст. Бо назардошти он, ки ма?румияти валин метавонад зарари ДНК-ро ба ву?уд орад, муаллифон минбаъд та??и? карданд, ки оё ма?дудияти валин дар табобати саратон на?ш мебозад. Дар модели омос?ои ксенографти саратони р?да, пар?ези мувофи?и ма?дуди валин (0,41% валин, в/в) афзоиши варамро бо таъсири камтари тараф?о бозмедорад. Дар ?арду гур???ои пешгир? ва табобат, муаллифон минбаъд нишон доданд, ки пар?ези ма?дуди валин бо истифода аз модели PDX саратони колоректал? варам ва пешравиро бозмедорад. Дар намуна?ои омос?о, паст шудани сат?и валин бо афзоиши транслокатсия?ои ядроии HDAC6, сат?и 5hmC ва осеби ДНК ба таври мусб? ало?аманд буд. Азбаски индуксияи зарари ДНК як табобати зидди саратон аст, аз ?и?ати клиник? бо истифода аз ингибитор?ои PARP бар?арорсозии ДНК-ро манъ кардан мумкин аст. Муаллифон муайян карданд, ки омезиши пар?ези ма?дудшудаи валин ва ингибитори PARP талазопариб таъсири зидди туморро ба таври назаррас афзоиш дода, далел?ои ?ав? барои табобати саратон тавассути индукси зарари ДНК фаро?ам меорад.

Дар нати?а, тад?и?от нишон дод, ки HDAC6 дар примат?о як протеини нави ?ассосияти валин аст, ки аз сенсор?ои анъанав? новобаста аст ва фар?ияти ?ассосияти валинро дар байни намуд?ои гуногун ошкор мекунад, ки на?ши му?ими эволютсияи биологиро дар ?ассосияти аминокислота?о нишон меди?ад.

Илова бар ин, ин та??и?от як механизми нави танзими интерактивии стресси метаболикии ?изо?, танзими эпигенетик? ва осеби ДНК-ро равшан мекунад, а?амияти стресси метаболикии ?изоиро дар биологияи стресс васеъ мекунад ва муайян мекунад, ки омезиши пар?ези ма?дуди валин ва ингибитор?ои PARP метавонад ?амчун стратегияи нави табобати саратон истифода шавад.