Aminokislotalar ?yjükleriň signalynyň ge?irilmegi, fermentleriň i?jeňligini kadala?dyrmak, immun funksiyasy we beyleki fiziologiki funksiyalary yerine yetirip, beloklaryň we adam dokumalarynyň m?hüm düzüm b?lekleridir.

?yjüklerd?ki aminokislotalaryň k?plügi dürli fiziologiki we patologiki yagdaylarda k?plen? üytgey?r. ?onuň ü?in, aminokislotanyň derejesiniň üytgemegine bedeniň n?hili duyyandygyny we uygunla?dyrylan jogap bermegi metabolik stresiň we ?yjük ykbalynyň m?hüm ylmy meselesidir.

Adaty bolmadyk aminokislotany duymak, düwnük keseli, süyji keseli, newrodegeneratiw keseller we garrylyk prosesi bilen yakyn baglany?yklydyr. ?onuň ü?in adaty bolmadyk aminokislotanyň induksiyasynyň molekulyar mehanizmini ?wrenmek, metabolik keselleriň we rak keseliniň ?ňüni almak ya-da bejermek ü?in t?ze maksat bolup biler. Walin, dallanyan zynjyrly aminokislotasy h?kmünde belok sintezinde, newrobehovior we leykozyň ?smeginde m?hüm rol oynayar. ?eyle-de bolsa, walini ?yjükli duymagyň mehanizmi we i?i dü?nüksiz bolup galyar.

2024-nji yylyň 20-nji noyabrynda Tongji uniwersitetiniň lukman?ylyk mekdebiniň / 10-njy dahylly halk hassahanasynyň wekili Wan Pingiň topary "Tebigat" inurnalynda "Adam HDAC6 DNK-nyň zeperlenmegini kadala?dyrmak ü?in walin bol?ulygyny duyyar" atly g?zleg i?ini ?ap etdi.

Bu g?zleg, waline mahsus t?ze dat?igi, adam deasetilaz HDAC6 kesgitledi we waliniň ??klendirilmeginiň HDAC6-nyň yadro translokasiyasyna, ?eylelik bilen TET2 i?jeňligini yokarlandyrmagyna we DNK zayalanmagyna seb?p bolyan anyk mehanizmi yüze ?ykardy.

Gyzykly tarapy, bu duygur mehanizm primatlara mahsusdyr we mundan beyl?kki mehanizm seljermesi, HDAC6-da belli bir serine bay glutamat-tetranectidiň (SE14) gaytalanyan domeni ?z i?ine alyandygyny we bu domeniň üsti bilen walin bollygyny duyyandygyny yüze ?ykardy. ?i?iň bejergisi nukdaynazaryndan, valiniň orta?a ??klendirilmegi ya-da PARP ingibitorlarynyň birle?megi, ?i?iň ?smegine t?sir edip biler.

Bu g?zleg, iymitleni? stresiniň epigenetiki üytge?me arkaly DNK-nyň zeperlenmegini kadala?dyryan t?ze bir mehanizmi a?yar we PARP ingibitorlary bilen birle?dirilen walin bilen ??klendirilen iymit bilen ?i? bejergisi ü?in t?ze strategiyany teklip edy?r.

Aminokislotanyň dat?ikleri, duygur funksiyasyny yerine yetirmek ü?in ?yjügiň i?inde we da?ynda aminokislotanyň konsentrasiyasynyň üytgemelerini tanamak we olara jogap bermek ü?in aminokislotalary birle?dirmeli.

Walini baglany?dyryan beloklary yzygiderli kesgitlemek ü?in, k?p?ülik spektrometri bilen utga?dyrylan immunokopripsit synaglary ü?in biotinille?dirilen walin zondlary ulanyldy we himiki biologiya tarapyndan walin baglayjy beloklaryň bitarap barlagy ge?irildi.

Authorsazyjylar belli walyl tRNA sintetazalaryndan (VARS) ba?ga-da, deasetilaz HDAC6-yň VARS bilen deňe?dirilende has güy?li D-walin baglayjy kuwwatyny g?rkezendigini anykladylar. Mundan ba?ga-da, awtorlar HDAC6-yň izotop bilen baglayjy synaglar, izotermiki titrleme kalorimetriyasy (ITC) synaglary we termiki drift synaglary arkaly Kd ≈ 2μM yakynlygy bilen walini g?nüden-g?ni baglany?dyryp biljekdigini tassykladylar. Beloklary duymak bilen tanalyan aminokislotalaryň gurlu? ayratynlyklarynyň seljermesi, ?yjükler tarapyndan d?redilen aminokislotanyň bollygynyň üytgemeginiň molekulyar mehanizmine has gowy dü?ünmek ü?in peydalydyr. Walin analoglarynyň h?kmany synaglaryny seljermek bilen, awtorlar HDAC6-nyň karboksil terminalyny we valiniň gapdal zynjyryny ykrar edy?ndigini we aminokompaniyanyň üytgemegine ?ydap biljekdigini anykladylar. Mundan ba?ga-da, HDAC6 nokaut ?yjüklerinde mTOR signalizasiya yoluny walin ??klendirmesi bilen kadala?dyrmak g?zeg?ilik toparynyňkydan düypg?ter tapawutly d?ldi, bu baglany?ygyň adaty aminokislota duygur signalizasiya yolundan tapawutlydygyny g?rkezy?r.

HDAC6 duygur valiniň m?hüm domenini we i?ley?ini ?wrenmek ü?in. Mundan ba?ga-da, awtorlar HDAC6-yň SE14 domeni arkaly HDAC6 kesilen bedeni baglayjy synag arkaly walini baglany?dyryandygyny kesgitlediler. Geň zat, awtorlar gomologiya deňe?dirmesi arkaly SE14 domeniniň diňe HDAC6-da primatlarda bardygyny anykladylar. Prima (adam we maymyn) HDAC6-dan tapawutlylykda, HDAC6 sy?anjygy valine bagly d?ldir. Bu tapyndy, aminokislotanyň induksiyasynda g?rnü?leriň ewolyusiyasynyň m?hüm rol oynayandygyny g?rkezy?n walin induksiyasynda dürli g?rnü?leriň arasyndaky tapawudy yüze ?ykaryar.

HDAC6, SE14 domeniniň üsti bilen walini g?nüden-g?ni baglany?dyryar diyen netij? esaslanyp, awtorlar HDAC6 bilen valiniň birle?diriji kuwwatynyň üytgemegi, ?yjüklerde waliniň k?plügi üytgese, onuň gurlu?yna we i?ley?ine t?sir edip biler diyip ?aklayarlar. Birn??e synag arkaly we SEAC domeniniň HDAC6-nyň sitoplazmatiki saklanmagynda m?hüm orny baradaky edebiyatlar bilen bilelikde awtorlar ?yjükli walin yetmez?iliginiň HDAC6 yadrosyna ge?megine seb?p bolup biljekdigini anykladylar. Fermentleriň i?jeň sebiti (DAC1 we DAC2) DNK gidroksimetilaz TET2-iň i?jeň sebiti (CD domeni) bilen baglany?yar, TET2-iň deasetilizasiyasyny ?ňe süry?r we soňra ferment i?jeňligini i?jeňle?diry?r. WGBS, ACE-Seq we MAB-Seq yaly metilomika usullaryny ulanyp, ?yjükli walin a?lygynyň HDAC6-TET2 signal oky arkaly i?jeň DNK demetilizasiyasyny ?sdürip biljekdigini tassykladyk. Ondan ?ň Andre Nussenzweigiň topary timin DNK glikozilazynyň (TDG) gara?ly i?jeň DNK demetilizasiyasynyň neyron güy?lendirijisine DNK-nyň bir hatar zeper yetmegine seb?p bolandygyny anyklady. TET2 ChIP-Seq-i yokary ge?i? yzygiderliligi tehnologiyasy END-Seq we ddC S1 END-Seq bilen birle?dirip, walin yetmez?iliginiň DNK zayalanmagyna k?mek edy?ndigini kesgitledik. Walin yetmez?iligi seb?pli d?r?n DNK zayalanmagy, TDG oksimetilsitosiniň (5fC / 5caC) eksizasiyasy seb?pli d?r?n yekeje zeperlere baglydyr.

Authorsazyjylar bilelikde jemlenip, t?ze walin dat?iklerini tapdylar we ilkinji gezek ?yjükleriň ykbalyny kesgitlemekde aminokislotanyň stresiniň i?ine dü?ünmek ü?in t?ze ?l?eg go?up, HDAC6-TET2-TDG signalizasiya oky arkaly DNK zeperlenmesini ??klendiry?n molekulyar mehanizmi dü?ündirdiler.

Iymit ??klendirmesi ya-da aminokislotanyň aly?-?al?yny we duygurlygyny ny?ana almak ?mri uzaltmak we düwnük keselini ?z i?ine alyan k?p sanly keseli bejermek ü?in strategiya ?wrüldi. Walin yetmez?iliginiň DNK zayalanmagyna seb?p bolup biljekdigini g?z ?ňünde tutup, awtorlar waliniň ??klendirilmeginiň rak keselini bejermekde rol oynayandygyny ya-da yokdugyny hasam derňediler. Kolorektal rak ksenograft ?i? modelinde, walin bilen ??klendirilen iymit (0,41% walin, w / w) az t?sirleri bilen ?i?iň ?smegini ep-esli p?sgel berdi. ?ňüni aly? we bejeri? toparlarynyň ikisinde-de awtorlar walin bilen ??klendirilen dietanyň kolorektal düwnük PDX modelini ulanyp, tumorigeneziň we ?sü?iň ?ňüni alyandygyny g?rkezdiler. ?i? nusgalarynda, waliniň derejesiniň peselmegi HDAC6 yadro translokasiyasynyň yokarlanmagy, 5hmC derejesi we DNK zayalanmagy bilen oňyn baglany?ykda boldy. DNK-a zeper yetirmek antikanser terapiyasy bolany ü?in, PARP ingibitorlaryny ulanyp, DNK bejergisini kliniki taydan yapmak mümkin. Authorsazyjylar walin bilen ??klendirilen iymit bilen PARP inhibitory talazoparibiň birle?meginiň, antitora gar?y t?sirini ep-esli yokarlandyrandygyny, DNK zayalanmagy bilen rak keselini bejermek ü?in güy?li subutnamalar tapyandygyny anykladylar.

S?zümiň ahyrynda, primatlardaky HDAC6-yň adaty dat?iklerden gara?syz t?ze walin duygur belogy bolup, aminokislotany duymakda biologiki ewolyusiyanyň m?hüm roluny g?rkezy?n dürli g?rnü?leriň arasynda walin duygusynyň tapawudyny yüze ?ykardy.

Mundan ba?ga-da, bu g?zleg iymit aly?-?aly? metabolik stresini, epigenetiki kadala?dyry?y we DNK zeperlenmesini interaktiw kadala?dyrmagyň t?ze mehanizmini dü?ündiry?r, iymit aly?-?aly? metabolik stresiniň stres biologiyasynda ?hmiyetini giňeldy?r we walin bilen ??klendirilen iymit bilen PARP ingibitorlarynyň birle?meginiň rak keselini bejermegiň t?ze strategiyasy h?kmünde ulanylyp bilinjekdigini yüze ?ykaryar.