Youdaoplaceholder0 1.1 Nakatagong miyembro ng pamilya ng asukal

Bilang pangunahing sangkap ng enerhiya ng mga buhay na organismo, ang sistema ng pag-uuri ng carbohydrates ay matagal nang pinatibay sa mga aklat-aralin: monosaccharides (tulad ng glucose at fructose), oligosaccharides (tulad ng lactose), at polysaccharides (tulad ng starch). Gayunpaman, ang partikularidad ng mannose ay nakasalalay sa "dalawang pagkakakilanlan" nito - ito ay hindi lamang isang kalahok sa metabolismo ng enerhiya kundi isang "karakter ng password" para sa komunikasyon ng cell. Ang mannose ay malawak na naroroon sa isang libreng estado sa pectin layer ng mga prutas na sitrus at ang mga cell wall ng deep-sea algae. Sa katawan ng tao, ito ay nagiging molekular na batayan ng mga pangunahing proseso ng pisyolohikal tulad ng immune recognition at cell adhesion sa pamamagitan ng N-link glycosylation modification ng glycoproteins.

?

Youdaoplaceholder0 1.2 Cognitive Iteration mula sa Urinary Health hanggang sa Cancer Pioneers ?

Noong unang bahagi ng 1980s, natuklasan ng medikal na komunidad na maaaring maiwasan ng mannose ang mga impeksyon sa ihi sa pamamagitan ng mapagkumpitensyang pagpigil sa mga adhesin ng pathogenic bacteria. Ang mekanismong ito ay nagbunga ng mainit na benta ng mga produktong pangkalusugan ng cranberry extract. Ngunit noong 2018 lamang na ang isang mahalagang pag-aaral ng Cancer Research UK (CRUK) sa journal Nature ay tunay na nag-angat ng belo sa mga pagsusumikap nito laban sa kanser: Sa isang modelo ng mouse ng pancreatic cancer, ang pagdaragdag ng 20% ??na mannose sa inuming tubig ay nagpababa ng rate ng paglaki ng tumor ng 40%, at kapag isinama sa chemotherapy na gamot na gemcitabine, ang tagal ng kaligtasan ng buhay ng mga daga ay 2 beses. Ang pagtuklas na ito ay binawi ang kumbensyonal na pananaw na "lahat ng asukal ay nagtataguyod ng kanser".

?

Youdaoplaceholder0 Kabanata 2 Pagde-decode ng Mekanismong Anti-Cancer: Tatlong "sugar lock" I-unlock ang lifeline ng Tumor ?

Youdaoplaceholder0 2.1 Metabolic Hijacking: Ang "Trojan horse" na nakabalatkayo bilang glucose ?

Ang "Warburg Effect" ng mga tumor cells ay nagbibigay-daan sa kanilang glucose uptake na sampung beses kaysa sa normal na mga cell. Natuklasan ng CRUK team sa pamamagitan ng carbon-13 isotope tracing technology na ang mannose ay maaaring makalusot sa mga selula ng kanser sa pamamagitan ng parehong uri ng glucose transporter (GLUT1/3) na may istraktura na katulad ng sa glucose. Gayunpaman, pagkatapos ng pagpasok, mabilis itong na-phosphorylated ng hexokinase sa mannose-6-phosphate (M6P). Ang metabolic intermediate na ito ay hindi makapasok sa glycolytic pathway ngunit sa halip ay nag-iipon sa loob ng cell upang bumuo ng isang "metabolic barrier", na humahantong sa sagabal ng ATP synthesis at ang pagsabog ng reactive oxygen species (ROS), sa huli ay nag-trigger ng apoptosis ng mga selula ng kanser (Larawan 1).

?

Youdaoplaceholder0 2.2 Epigenetic regulation: Muling pagsusulat ng "memory code" ng mga cancer cells ?

Noong 2023, ang isang pangkat ng pananaliksik mula sa Fudan University sa Cell Metabolism ay higit pang nagsiwalat na ang mannose ay maaaring kumilos bilang isang "epigenome editor". Sa pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) na modelo, ang paggamot sa mannose ay makabuluhang nabawasan ang antas ng acetylation ng histone H3K27 site, na nagreresulta sa pagsugpo sa mga aktibidad ng transkripsyon ng oncogenes na MYC at KRAS. Ang mas nakakagulat, ang maliwanag na epekto ng reprogramming na ito ay nagpapatuloy - kahit na huminto ang pangangasiwa ng droga, ang mga selula ng kanser ay nagpapanatili pa rin ng mababang invasiveness, na nagbibigay ng mga bagong ideya para sa radikal na paggamot.

?

Youdaoplaceholder0 2.3 Immune microenvironment remodeling: Pagtanggal ng "sugar-coated disguise" ng PD-L1 ?

Ang parehong koponan na natagpuan sa mga kasunod na pag-aaral na ang mannose ay maaaring pumutok sa immune escape na mekanismo ng mga tumor sa pamamagitan ng panghihimasok sa glycosylation modification ng programmed death ligand 1 (PD-L1). Ang pagsusuri ng mass spectrometry ay nagsiwalat na ang mannose ay humadlang sa N-glycosylation ng asparagine sa posisyon 192 ng PD-L1 na protina, na nagreresulta sa kawalan ng kakayahang tumupi nang tama at naka-angkla sa lamad ng cell. Ang PD-L1, na nawawalan ng proteksyon ng "sugar shield", ay may label na E3 ubiquitin ligase FBXW41 at pinababa ng proteasome. Sa melanoma mice, ang kumbinasyon ng mannose at anti-PD-1 na mga antibodies ay nadagdagan ang kumpletong rate ng regression ng tumor mula 28% hanggang 79% (Larawan 2).

?

Youdaoplaceholder0 Kabanata 3 Mula sa Animal Models hanggang Human Clinical trials: The Thorny Road of Translational Medicine ?

Youdaoplaceholder0 3.1 Mga Pagsulong at Limitasyon ng Preclinical na pananaliksik

Sa modelo ng pancreatic cancer ng CRUK, kahit na ang monotherapy na may mannose ay naantala ang pag-unlad ng tumor, nabigo itong makamit ang kumpletong pagpapatawad. Gayunpaman, kapag pinagsama sa FOLFIRINOX chemotherapy regimen, ang median survival time ng mga daga ay pinahaba mula 42 araw hanggang 98 araw, at walang pagtaas sa toxicity. Ang resulta na ito ay muling ginawa sa triple-negative na modelo ng kanser sa suso sa MD Anderson Cancer Center: Nadagdagan ni Mannose ang tumor suppression rate ng paclitaxel mula 45% hanggang 72%. Gayunpaman, natuklasan din ng mga mananaliksik na humigit-kumulang 15% ng mga tumor ay hindi tumugon sa mannose. Ang karagdagang pagsusuri ay nagsiwalat na ang mga cell na ito na lumalaban sa droga ay lubos na nagpahayag ng mannose-phosphate isomerase (PMI), na maaaring mag-convert ng M6P sa fructose-6-phosphate at makakonekta muli sa glycolytic pathway.

?

Youdaoplaceholder0 3.2 Isang maingat na bukang-liwayway ng mga pagsubok sa tao ?

Ang unang yugto ng klinikal na pagsubok ng mannose na sinimulan noong 2022 (NCT05220739) ay may kasamang 32 pasyente na may mga advanced na solid tumor. Sa pangkat ng dosis ng pang-araw-araw na oral administration ng 5g mannose, ang circulating tumor DNA (ctDNA) na antas ng 8 pasyente ay bumaba ng higit sa 50%, kung saan ang dami ng metastases sa atay sa isang pasyente ng pancreatic cancer ay bumaba ng 31%. Gayunpaman, kapag ang dosis ay umakyat sa 10g, ang grade III na pagtatae ay naganap sa 3 pasyente, na nagmumungkahi na ang diskarte sa pangangasiwa ay kailangang i-optimize. Sa kasalukuyan, ang mga paghahanda ng intravenous mannose gamit ang teknolohiya ng nano-liposome encapsulation ay nasa ilalim ng pag-unlad. Ipinapakita ng preclinical na data na ang kanilang kahusayan sa paghahatid na naka-target sa tumor ay umabot sa 78%, at ang kanilang toxicity ay makabuluhang nabawasan.

?

Youdaoplaceholder0 Kabanata 4 Industrial Transformation at Controversy: Ang Tunay na Mga Hamon ng Matamis na Rebolusyon ?

Youdaoplaceholder0 4.1 Synthetic biology Solves the Mass production Puzzle ?

Ang natural na kinuhang mannose ay magastos (mga kada kilo)

1200

Mahirap matugunan ang mga kinakailangan sa dosis ng anti-cancer (araw-araw)

Ang diskarte ay upang madagdagan ang output sa

Ang gastos ay bumaba sa1200), na mahirap matugunan ang kinakailangan laban sa kanser na dosis (10-20g bawat araw). Ang higanteng sintetikong biology na GinkgoBioworks ay nagtaas ng ani sa 30g/L at binawasan ang gastos sa 50/kg sa pamamagitan ng pagbabago sa mannose-1 - guanosine phosphate transferase (MPG) na landas ng Escherichia coli. Ang mga mas advanced na teknolohiya tulad ng CRISPR-Cas9-edited Saccharomyces cerevisiae engineered bacteria ay nakapagsagawa ng matatag na paggawa ng high-purity mannose sa patuloy na pagbuburo.

?

Youdaoplaceholder0 4.2 Ang Laro sa pagitan ng Hype ng negosyo at pang-agham na etika ?

Sa pagiging popular ng konsepto ng "anti-cancer sugar", daan-daang mannose health products na nagsasabing "auxiliary treatment for tumors" ang lumabas sa Amazon platform, na may mga premium na presyo na kasing taas ng sampung beses. Noong 2023, ang US FDA ay nagbigay ng mga babala sa 23 na negosyo, na nagbibigay-diin na "ang mga pandagdag sa pandiyeta ay hindi dapat mag-claim na may mga therapeutic effect sa mga sakit." Nababahala ang mga siyentipiko na ang walang taros na pag-inom ng mataas na dosis ng mannose ay maaaring makagambala sa bituka ng halaman - ipinakita ng mga eksperimento ng hayop na ang pangmatagalang paggamit ay humahantong sa isang 80% na pagbaba sa kasaganaan ng Faecalibacterium prausnitzii at limang beses na pagtaas sa Fusobacterium nucleatum. Ang huli ay malapit na nauugnay sa pag-unlad ng colorectal cancer.

?

Youdaoplaceholder0 Kabanata Limang Mga Prospect sa Hinaharap: Ang malawak na Karagatan ng Glyco-based na Gamot ?

Youdaoplaceholder0 5.1 Ang Glycolic Revolution sa Precision Medicine ?

Ang mga indibidwal na diskarte sa paggamot batay sa tumor metabolic heterogeneity ay umuusbong. Ang modelong "Mannose Sensitivity Score" (MSS) na binuo ng Broad Institute sa United States ay maaaring mahulaan ang posibilidad ng pagtugon ng mga pasyente sa mannose sa pamamagitan ng pag-detect sa antas ng ekspresyon ng GLUT1, aktibidad ng hexokinase at status ng mutation ng PMI sa mga tissue ng tumor. Sa disenyo ng mga klinikal na pagsubok sa Phase II, ang mga pasyente ng pancreatic cancer na may marka ng MSS na ≥75% ay bibigyan ng priyoridad para sa pagsasama upang mapabuti ang rate ng pagtugon sa paggamot.

?

Youdaoplaceholder0 5.2 Cross-border fusion ng asukal Mga gamot sa engineering ?

Ang pananaliksik sa hangganan ay hindi na nasisiyahan sa nag-iisang aplikasyon ng natural na mannose. Ang koponan ng MIT ay nagdisenyo ng isang "mannose-paclitaxel" conjugate, na sinasamantala ang mataas na paggamit ng mannose ng mga tumor cell upang makamit ang naka-target na paghahatid ng mga gamot na chemotherapy. Sa mga modelo ng kanser sa suso, ang efficacy ng tumor-killing ng conjugate na ito ay tatlong beses kaysa sa tradisyonal na paclitaxel, at ang cardiotoxicity nito ay nabawasan ng 60%. Ang isa pang tagumpay ay mula sa Shanghai Jiao Tong University: sa pamamagitan ng pagsasama ng mannose sa photosensitizer na Ce6, isang "sugar-based photodynamic therapy" na maaaring i-activate ng malapit-infrared na ilaw ay binuo, na nagpapakita ng potensyal sa malalim na pag-ablation ng tumor.

?

Youdaoplaceholder0 Konklusyon: Ang "matamis na molekula" na muling isinulat ang mga panuntunan laban sa kanser ?

Ang anti-cancer na paglalakbay ng mannose ay isang makinang na kislap na dulot ng banggaan ng mga pangunahing pangangailangan sa agham at klinikal. Mula sa metabolic intervention hanggang sa immune regulation, mula sa monotherapy hanggang sa mga kumbinasyong regimen, sinisira ng molekula ng asukal na ito ang linya ng pagtatanggol ng tumor gamit ang mga multi-dimensional na diskarte sa pag-atake. Bagama't ang landas ng komersyalisasyon ay nahaharap pa rin sa mga hamon tulad ng pag-optimize ng dosis, mga mekanismo ng paglaban sa droga, at mga pamantayan sa regulasyon, ang komunidad ng siyentipiko ay may mataas na pag-asa para dito - tulad ng sinabi ng Nobel laureate na si James Watson, "Ang kakanyahan ng kanser ay genomic disorder, at ang mannoglucose ay nagtuturo sa atin na ang metabolic intervention ay maaaring ibalik ang kaayusan." Hinihimok ng dalawahang gulong ng precision medicine at synthetic na biology, ang "matamis na rebolusyon" na ito ay maaaring maghatid sa isang bagong panahon ng paggamot sa kanser.