Аминокислоталар - протеиннарны? т?п компонентлары ??м кеше тукымаларыны? м??им компонентлары, к?з?н?к сигналын ?тк?р?, фермент эшч?нлеген к?йл??, иммун функциясе ??м башка физиологик функциял?р ролен уйныйлар.

К?з?н?кл?рд?ге аминокислоталарны? к?плеге т?рле физиологик ??м патологик х?лл?рд? еш ?зг?р?. Шу?а к?р?, организм аминокислота д?р???сене? ?зг?р?ен ничек сиз? ??м адаптацион реакция ясый - метаболик стресс ??м к?з?н?к язмышыны? м??им ф?нни проблемасы.

Аномин кислотасын сиз? рак, шик?р диабеты, нейродженератив авырулар ??м картлык процессы бел?н тыгыз б?йл?нг?н. Шу?а к?р?, гад?ти булмаган аминокислота индукциясене? молекуляр механизмын ?йр?н? метаболик авыруларны ??м яман шеш авыруларын профилактикалау яки д?валау ?чен я?а максат булырга м?мкин. Валин, т?п таралган чылбырлы аминокислота буларак, протеин синтезында, нейробехацион ??м лейкоз ?сешенд? м??им роль уйный. Л?кин, валинны? к?р?зле сиз? механизмы ??м функциясе а?лашылмый кала.

2024 елны? 20 ноябренд? Ван Пинг командасы Тонгжи университеты медицина училищесы / 10нчы филиал халык хастахан?се "Табигать" журналында "Кеше HDAC6 валинны? к?плеген сиз?" исемле тикшерен? к?газе бастырды.

Бу тикшерен? я?а валинга хас сенсор, HDAC6 кеше дезетилазын ачыклады, ??м валин чикл?? HDAC6ны? атом транслокациясен? китер? торган механизмны ачты, шуны? бел?н TET2 эшч?нлеген к?ч?йтте ??м ДНК зарарына китерде.

Кызык, бу сиз? механизмы приматларга хас, ??м алга таба механизм анализы к?рс?тк?нч?, HDAC6 приматында серинга бай глютамат-тетранектид (SE14) кабатланган домен бар ??м бу домен аша валин муллыгын сиз?. Шешне д?валау ягыннан, уртача валин чикл?? яки PARP ингибиторларыны? кушылуы шеш ?сешен эффектив тоткарлый ала.

Бу тикшерен? туклану стрессы эпигенетик модификация ярд?менд? ДНК зарарлыгын к?йли торган я?а механизмны ачып бир?, ??м PARP ингибиторы бел?н кушылган валин бел?н чикл?нг?н диета бел?н шешне д?валау ?чен я?а стратегия т?къдим ит?.

Аминокислота сенсорлары гад?тт? аминокислоталарны берл?штерерг? тиеш, к?з?н?к эченд? ??м тышында аминокислота концентрациясене? ?зг?р?ен тану ??м аларга ?авап бир? ?чен, аларны? сиз? функциясен башкару ?чен.

Валин б?йл??че протеиннарны системалы р?вешт? ачыклау ?чен, масса спектрометрия бел?н кушылган иммунокопрекипит экспериментлары ?чен биотинилатланган валин зоналары кулланылды, ??м химик биология ярд?менд? валин б?йл??че протеиннарны беркатлы тикшер? ?тк?релде.

Авторлар билгеле валил tRNA синтетазларына (VARS) ?ст?п, HDAC6 дезетилаз VARS бел?н чагыштырганда к?члер?к D-валин б?йл?? с?л?тен к?рс?ттел?р. Авторлар шулай ук ??расладылар, HDAC6 валинны Kd ≈ 2μM якынлыгы бел?н изотоп б?йл??че экспериментлар, изотермик титрация калориметриясе (ITC) экспериментлары ??м ?ылылык дрифт экспериментлары аша б?йли ала. Аксымнарны сиз? бел?н танылган аминокислоталарны? структур характеристикаларын анализлау к?з?н?кл?р китерг?н аминокислота муллыгыны? ?зг?р? молекуляр механизмын тагын да яхшырак а?ларга ярд?м ит?. Валин аналогларыны? б?йл??че экспериментларын анализлап, авторлар HDAC6 карбоксил терминалын ??м валинны? чылбырын таный ??м аминок терминал модификациясен? т?з? ала ик?нен ачыкладылар. Моннан тыш, HDAC6 ноктаут к?з?н?кл?ренд? mTOR сигнал юлын валин чикл?? бел?н к?йл?? контроль т?ркемнекенн?н ?лл? ни аерылып тормады, бу б?йл?нешне? традицион аминокислотаны сиз? сигнал юлыннан аерылып торуын к?рс?т?.

HDAC6 сенсор валиныны? м??им доменын ??м функциясен ?йр?н? ?чен. Авторлар шулай ук ??HDAC6 валинны SE14 домены аша HDAC6 киселг?н т?н б?йл?? эксперименты аша б?йл?вен ачыкладылар. Га??п, авторлар гомология чагыштырмасы буенча SE14 доменыны? приматларда HDAC6да гына булуын ачыкладылар. Примат (кеше ??м маймыл) HDAC6дан аермалы буларак, тычкан HDAC6 валинга б?йл?нми. Бу ачыш валин индукциясенд? т?рле т?рл?р арасындагы аерманы к?рс?т?, т?р эволюциясе аминокислота индукциясенд? м??им роль уйный.

HDAC6 валинны SE14 домены аша турыдан-туры б?йли диг?н н?ти??г? нигезл?неп, авторлар фаразлыйлар, HDAC6 ??м валинны? б?йл?? к?чене? ?зг?р?е к?з?н?кл?рд?ге валинны? к?плеге ?зг?рг?нд? аны? структурасына ??м эшен? йогынты ясарга м?мкин. Экспериментлар сериясе аша ??м HDAC6 цитоплазмасында SE14 доменыны? м??им роле турында ?д?бият бел?н берлект?, авторлар к?з?н?кл?р эченд?ге валин ?итешм?ве HDAC6 ядросына к?чер?не ачыклый ала. Ферментны? актив т?б?ге (DAC1 ??м DAC2) TET2 ДНК гидроксиметилазыны? актив ?лк?сен? (CD домены) б?йл?н?, TET2 деацетиляциясен алга эт?р?, аннары аны? фермент активлыгын активлаштыра. WGBS, ACE-Seq ??м MAB-Seq кебек метиломика техникасын кулланып, без к?з?н?кл?р эченд?ге валин ачлыгы HDAC6-TET2 сигнал к?ч?ре аша актив ДНК деметиляциясен? ярд?м ит? алуын расладык. Элегер?к Андре Нюсензвейг командасы тимин ДНК гликозилазыны? (TDG) б?йл?нешле актив ДНК деметиляциясене? нейрон к?ч?йткечк? ДНКны? бер катлы зыян китер?ен ачыклады. TET2 ChIP-Seq-ны югары ?тк?ргеч эзл?? технологиясе END-Seq ??м ddC S1 END-Seq бел?н берл?штереп, без валин ?итешм?ве ДНК зарарлыгына ярд?м ит?. Валин ?итешм?? аркасында китерелг?н ДНК зарарлыгы шулай ук ??оксиметилцитозин (5fC / 5caC) TDG экизизациясе аркасында килеп чыккан бер катлы зыянга б?йле.

Авторлар берг?л?п роман валин сенсорларын ачтылар ??м молекуляр механизмны ачыкладылар, валин HDAC6-TET2-TDG сигнал к?ч?ре аша ДНК зарарлы индукциясен чикли, к?з?н?к язмышын билгел??д? аминокислота стрессыны? функциясен а?лауга я?а юн?леш ?сти.

Диета чикл?? яки аминокислота метаболизмы ??м сиз? максаты - гомерне озайту ??м к?п авыруларны, шул ис?пт?н яман шешне д?валау ?чен, яраклаштырылган стратегияг? ?йл?нде. Валиннан м?хр?м ит? ДНК зарарына китер? алуын ис?пк? алып, авторлар валин чикл?? ракны д?валауда роль уйныймы-юкмы ик?нлеген тикшердел?р. Колоректаль яман шеш ксенографты шеш моделенд? валин бел?н чикл?нг?н диета (0,41% валин, w / w) азрак йогынтысы булган шеш ?сешен сизелерлек тоткарлый. Профилактика ??м д?валау т?ркемн?ренд? д? авторлар валин бел?н чикл?нг?н диетаны? туморигенезны ??м колоректаль яман шеш PDX моделе ярд?менд? алгарышны тоткарлауларын к?рс?ттел?р. Шеш ?рн?кл?ренд? валин д?р???сене? ким?е HDAC6 атом транслокоциясе, 5смС д?р???се ??м ДНК зарарлыгы бел?н у?ай корреляциял?нде. ДНК зарарлану антиканцер терапиясе булганлыктан, PARP ингибиторлары ярд?менд? ДНК ремонтын блоклау м?мкин. Авторлар валин бел?н чикл?нг?н диета ??м PARP ингибиторы талазопарибны? кушылуы антимонополь эффектны сизелерлек к?ч?йттел?р, терапияг? ДНК зарар китереп, яман шешне д?валау ?чен к?чле д?лилл?р китердел?р.

Ахырда, тикшер? ачыклаганча, приматларда HDAC6 - традицион сенсорлардан б?йсез роман валин сиз? протеины, т?рле т?рл?р арасында валин сиз? аермаларын ачып, аминокислота сиз?д? биологик эволюцияне? м??им ролен к?рс?т?.

Моннан тыш, бу тикшерен? туклану метаболик стрессын, эпигенетик к?йл?? ??м ДНК зарарлы интерактив ?айга салуны? я?а механизмын ачыклый, стресс биологиясенд? туклану метаболик стрессыны? м??имлеген ки??йт?, ??м валин бел?н чикл?нг?н диета ??м PARP ингибиторларыны? кушылуы яман шеш авыруларын д?валауны? я?а стратегиясе буларак кулланылырга м?мкинлеген ачыклый.