Axit amin là thành ph?n c? b?n c?a protein và là thành ph?n quan tr?ng c?a m? ng??i, ?óng vai trò truy?n tín hi?u t? bào, ?i?u hòa ho?t ??ng c?a enzim, ch?c n?ng mi?n d?ch và các ch?c n?ng sinh ly khác.

S? phong phú c?a các axit amin trong t? bào th??ng thay ??i ? các tr?ng thái sinh ly và b?nh ly khác nhau. Do ?ó, cách c? th? c?m nh?n s? thay ??i c?a m?c axit amin và th?c hi?n ph?n ?ng thích nghi là m?t v?n ?? khoa h?c quan tr?ng v? c?ng th?ng chuy?n hóa(chǎn) và s? ph?n t? bào.

C?m bi?n axit amin b?t th??ng có liên quan ch?t ch? ??n ung th?, ti?u ???ng, b?nh thoái hóa(chǎn) th?n kinh và quá trình l?o hóa(chǎn). Do ?ó, vi?c khám phá c? ch? phan t? c?a quá trình c?m ?ng axit amin b?t th??ng có th? cung c?p m?t m?c tiêu m?i ?? phòng ng?a ho?c ?i?u tr? các b?nh chuy?n hóa(chǎn) và ung th?. Valine, là m?t axit amin chu?i nhánh thi?t y?u, ?óng vai trò quan tr?ng trong quá trình t?ng h?p protein, hành vi th?n kinh và ti?n tri?n b?nh b?ch c?u. Tuy nhiên, c? ch? và ch?c n?ng c?a quá trình c?m bi?n valine trong t? bào v?n ch?a r? ràng.

Vào ngày 20 tháng 11 n?m 2024, nhóm c?a V??ng Bình t? Tr??ng Y khoa ??i h?c ??ng T?/B?nh vi?n Nhan dan tr?c thu?c s? 10 ?? c?ng b? m?t bài báo nghiên c?u có t?a ?? "Human HDAC6 feels valine abundancy to regulator DNA injury" trên t?p chí Nature.

Nghiên c?u này ?? xác ??nh ???c m?t c?m bi?n ??c hi?u valine m?i, deacetylase HDAC6 c?a con ng??i, và ti?t l? c? ch? c? th? mà qua ?ó h?n ch? valine d?n ??n s? chuy?n v? h?t nhan c?a HDAC6, do ?ó t?ng c??ng ho?t ??ng c?a TET2 và gay t?n th??ng DNA.

?i?u thú v? là c? ch? c?m bi?n này ch? có ? loài linh tr??ng và phan tích c? ch? sau h?n cho th?y HDAC6 ? loài linh tr??ng ch?a m?t mi?n l?p l?i glutamate-tetranectide giàu serine (SE14) c? th? và c?m nh?n s? phong phú c?a valine th?ng qua mi?n này. V? m?t ?i?u tr? kh?i u, vi?c h?n ch? valine v?a ph?i ho?c k?t h?p các ch?t ?c ch? PARP có th? ?c ch? hi?u qu? s? phát tri?n c?a kh?i u.

Nghiên c?u này ti?t l? m?t c? ch? m?i mà qua ?ó c?ng th?ng dinh d??ng ?i?u ch?nh t?n th??ng DNA th?ng qua bi?n ??i bi?u sinh và ?? xu?t m?t chi?n l??c m?i ?? ?i?u tr? kh?i u b?ng ch? ?? ?n h?n ch? valine k?t h?p v?i ch?t ?c ch? PARP.

Các c?m bi?n axit amin th??ng c?n k?t h?p các axit amin ?? nh?n bi?t và ph?n ?ng v?i nh?ng thay ??i v? n?ng ?? axit amin bên trong và bên ngoài t? bào, ?? th?c hi?n ch?c n?ng c?m bi?n c?a chúng.

?? xác ??nh m?t cách có h? th?ng các protein liên k?t valine, các ??u dò valine biotin hóa(chǎn) ?? ???c s? d?ng cho các thí nghi?m k?t t?a mi?n d?ch k?t h?p v?i phép ?o ph? kh?i và sàng l?c kh?ng thiên v? các protein liên k?t valine ???c th?c hi?n b?ng ph??ng pháp sinh h?c hóa(chǎn) h?c.

Các tác gi? nh?n th?y r?ng ngoài các valyl tRNA synthetase (VARS) ?? bi?t, deacetylase HDAC6 cho th?y kh? n?ng liên k?t D-valine m?nh h?n so v?i VARS. Các tác gi? ti?p t?c xác nh?n r?ng HDAC6 có th? liên k?t tr?c ti?p v?i valine v?i ái l?c Kd ≈ 2μM th?ng qua các thí nghi?m liên k?t ??ng v?, các thí nghi?m ?o nhi?t l??ng ??ng nhi?t (ITC) và các thí nghi?m tr?i nhi?t. Vi?c phan tích các ??c ?i?m c?u trúc c?a các axit amin ???c nh?n bi?t b?i các protein c?m bi?n r?t h?u ích ?? hi?u sau h?n v? c? ch? phan t? c?a s? thay ??i v? s? l??ng axit amin do các t? bào gay ra. B?ng cách phan tích các thí nghi?m liên k?t c?a các ch?t t??ng t? valine, các tác gi? nh?n th?y r?ng HDAC6 nh?n bi?t ??u cu?i carboxyl và chu?i bên c?a valine và có th? ch?u ???c s? bi?n ??i ??u cu?i amino. Ngoài ra, trong các t? bào lo?i b? gen HDAC6, s? ?i?u hòa con ???ng truy?n tín hi?u mTOR b?ng cách h?n ch? valine kh?ng khác bi?t ?áng k? so v?i nhóm ??i ch?ng, ?i?u này cho th?y s? liên k?t này khác v?i con ???ng truy?n tín hi?u c?m bi?n axit amin truy?n th?ng.

?? khám phá mi?n quan tr?ng và ch?c n?ng c?a HDAC6 c?m nh?n valine. Các tác gi? ti?p t?c xác ??nh r?ng HDAC6 liên k?t v?i valine th?ng qua mi?n SE14 c?a nó th?ng qua thí nghi?m liên k?t than b? c?t c?t HDAC6. ?áng ng?c nhiên là các tác gi? phát hi?n ra b?ng cách so sánh tính ??ng d?ng r?ng mi?n SE14 ch? có trong HDAC6 ? loài linh tr??ng. Kh?ng gi?ng nh? HDAC6 ? loài linh tr??ng (ng??i và kh?), HDAC6 ? chu?t kh?ng liên k?t v?i valine. Phát hi?n này cho th?y s? khác bi?t gi?a các loài khác nhau trong quá trình c?m ?ng valine, cho th?y r?ng quá trình ti?n hóa(chǎn) c?a loài ?óng vai trò quan tr?ng trong quá trình c?m ?ng axit amin.

D?a trên k?t lu?n r?ng HDAC6 liên k?t tr?c ti?p v?i valine th?ng qua mi?n SE14 c?a nó, các tác gi? suy ?oán r?ng nh?ng thay ??i v? c??ng ?? liên k?t c?a HDAC6 và valine có th? ?nh h??ng ??n c?u trúc và ch?c n?ng c?a nó khi s? phong phú c?a valine trong t? bào thay ??i. Th?ng qua m?t lo?t các thí nghi?m và k?t h?p v?i tài li?u v? vai trò quan tr?ng c?a mi?n SE14 trong vi?c gi? l?i HDAC6 trong t? bào ch?t, các tác gi? phát hi?n ra r?ng s? thi?u h?t valine n?i bào có th? gay ra s? chuy?n v? HDAC6 vào nhan. Vùng ho?t ??ng c?a enzyme (DAC1 và DAC2) liên k?t v?i vùng ho?t ??ng (mi?n CD) c?a DNA hydroxymethylase TET2, thúc ??y quá trình kh? acetyl c?a TET2 và sau ?ó kích ho?t ho?t ??ng c?a enzyme. S? d?ng các k? thu?t methylomics nh? WGBS, ACE-Seq và MAB-Seq, chúng t?i ?? xác nh?n thêm r?ng tình tr?ng thi?u valine n?i bào có th? thúc ??y quá trình kh? methyl DNA ho?t ??ng th?ng qua tr?c tín hi?u HDAC6-TET2. Tr??c ?ay, nhóm c?a Andre Nussenzweig ?? phát hi?n ra r?ng quá trình kh? methyl hóa(chǎn) DNA ho?t ??ng ph? thu?c thymine DNA glycosylase (TDG) d?n ??n t?n th??ng s?i ??n DNA trên b? t?ng c??ng t? bào th?n kinh. B?ng cách k?t h?p TET2 ChIP-Seq v?i c?ng ngh? gi?i trình t? th?ng l??ng cao END-Seq và ddC S1 END-Seq, chúng t?i xác ??nh r?ng s? thi?u h?t valine thúc ??y t?n th??ng DNA. T?n th??ng DNA do thi?u h?t valine c?ng ph? thu?c vào t?n th??ng s?i ??n do TDG c?t b? oxymethylcytosine (5fC/5caC).

T?ng h?p l?i, các tác gi? ?? phát hi?n ra các c?m bi?n valine m?i và l?n ??u tiên làm sáng t? c? ch? phan t? mà qua ?ó valine h?n ch? vi?c gay ra t?n th??ng DNA th?ng qua tr?c tín hi?u HDAC6-TET2-TDG, b? sung thêm m?t chi?u h??ng m?i cho vi?c hi?u bi?t v? ch?c n?ng c?a c?ng th?ng axit amin trong vi?c xác ??nh s? ph?n t? bào.

H?n ch? ch? ?? ?n u?ng ho?c nh?m m?c tiêu vào quá trình chuy?n hóa(chǎn) và c?m bi?n axit amin ?? tr? thành m?t chi?n l??c b? sung ?? kéo dài tu?i th? và ?i?u tr? nhi?u b?nh, bao g?m c? ung th?. Do thi?u valine có th? gay t?n th??ng DNA, các tác gi? ?? ti?p t?c nghiên c?u xem li?u h?n ch? valine có ?óng vai trò gì trong ?i?u tr? ung th? hay kh?ng. Trong m? hình kh?i u ghép d? lo?i ung th? ??i tràng, ch? ?? ?n h?n ch? valine thích h?p (0,41% valine, w/w) ?? ?c ch? ?áng k? s? phát tri?n c?a kh?i u v?i ít tác d?ng ph? h?n. Trong c? nhóm phòng ng?a và ?i?u tr?, các tác gi? ?? ch?ng minh thêm r?ng ch? ?? ?n h?n ch? valine ?? ?c ch? quá trình hình thành và ti?n tri?n c?a kh?i u b?ng m? hình PDX ung th? ??i tràng. Trong các m?u kh?i u, n?ng ?? valine gi?m có t??ng quan tích c?c v?i s? gia t?ng chuy?n v? h?t nhan HDAC6, n?ng ?? 5hmC và t?n th??ng DNA. Vì gay t?n th??ng DNA là m?t li?u pháp ch?ng ung th?, nên v? m?t lam sàng có th? ng?n ch?n quá trình s?a ch?a DNA b?ng cách s? d?ng ch?t ?c ch? PARP. Các tác gi? nh?n th?y r?ng s? k?t h?p gi?a ch? ?? ?n h?n ch? valine và ch?t ?c ch? PARP talazoparib ?? t?ng c??ng ?áng k? tác d?ng ch?ng kh?i u, cung c?p b?ng ch?ng m?nh m? cho li?u pháp ?i?u tr? ung th? b?ng cách gay t?n th??ng DNA.

Tóm l?i, nghiên c?u phát hi?n ra r?ng HDAC6 ? loài linh tr??ng là m?t protein c?m bi?n valine m?i, ??c l?p v?i các c?m bi?n truy?n th?ng, cho th?y s? khác bi?t trong c?m bi?n valine gi?a các loài khác nhau, ch? ra vai trò quan tr?ng c?a quá trình ti?n hóa(chǎn) sinh h?c trong c?m bi?n axit amin.

Ngoài ra, nghiên c?u này còn làm sáng t? c? ch? m?i c?a quá trình ?i?u hòa t??ng tác gi?a c?ng th?ng chuy?n hóa(chǎn) dinh d??ng, ?i?u hòa bi?u sinh và t?n th??ng DNA, m? r?ng t?m quan tr?ng c?a c?ng th?ng chuy?n hóa(chǎn) dinh d??ng trong sinh h?c c?ng th?ng và phát hi?n ra r?ng s? k?t h?p gi?a ch? ?? ?n h?n ch? valine và ch?t ?c ch? PARP có th? ???c s? d?ng nh? m?t chi?n l??c m?i ?? ?i?u tr? ung th?.