Amino acids j? aw?n paati ipil? ti aw?n ?l?j? ati aw?n paati pataki ti aw?n ara eniyan, ?i?e ipa ti gbigbe ifihan s??li, ilana i?? ?i?e enzymu, i?? aj?sara ati aw?n i?? i?e-ara miiran.

Aw?n opo ti amino acids ninu aw?n s??li nigbagbogbo yipada ni ori?iri?i eto-ara ati aw?n ipinl? pathological. Nitorinaa, bawo ni ara ?e ni oye iyipada ti ipele amino acid ati ?e idahun ada?e j? i?oro ijinle sayensi pataki ti aap?n ti i?el?p? ati ayanm? s??li.

Im?ye amino acid ajeji j? ibatan p?kip?ki si akàn, àt?gb?, aw?n aarun neurodegenerative ati ilana ti ogbo. Nitorinaa, ?i?ewadii ?r? molikula ti ifil?l? amino acid ajeji le pese ibi-af?de tuntun fun idena tabi it?ju aw?n arun ti i?el?p? ati akàn. Valine, g?g?bi amino acid pq pataki kan, ?e ipa pataki ninu i?el?p? amuaradagba, ihuwasi neuro, ati lil?siwaju aisan lukimia. Sib?sib?, siseto ati i?? ti ifarabal? cellular ti valine ko ?iyem?.

Ni O?u k?kanla ?j? 20, ?dun 2024, ?gb? Wang Ping lati Ile-iwe Isegun ti Ile-?k? giga ti Tongji / Ile-iwosan Aw?n eniyan ti o som? 10th ?e at?jade iwe iwadii kan ti o ni ?t? “Human HDAC6 ni oye opo valine lati ?e ilana ibaj? DNA” ninu iwe ak??l? Iseda.

Iwadi yii ?e idanim? aramada aramada valine-pato sens?, deacetylase HDAC6 eniyan, ati ?afihan ?r? kan pato nipas? eyiti iham? valine yori si iyipada iparun ti HDAC6, nitorinaa imudara i?? ?i?e TET2 ati jij? ibaj? DNA.

O yanilenu, ?r? im?-jinl? yii j? alail?gb? si aw?n alak?b?r?, ati itupal? siseto siwaju fi han pe primate HDAC6 ni kan pato serine-rich glutamate-tetranectide (SE14) tun agbegbe ati ni im?lara opo valine nipas? agbegbe yii. Ni aw?n ofin ti it?ju tumo, iham? valine iw?ntunw?nsi tabi apapo aw?n inhibitors PARP le ?e idiw? idagbasoke tumo daradara.

Iwadi yii ?e afihan ilana aramada kan nipas? eyiti aap?n ij??mu ?e ilana ibaj? DNA nipas? iyipada epigenetic, ati gbero ilana aramada kan fun it?ju tumo p?lu ounj? iham? valine ni idapo p?lu aw?n inhibitors PARP.

Aw?n sens? amino acid nigbagbogbo nilo lati darap? aw?n amino acids lati le ?e idanim? ati dahun si aw?n iyipada ninu if?kansi amino acid inu ati ita s??li, lati le ?e i?? oye w?n.

Lati le ?e idanim? aw?n ?l?j? abuda valine ni ?na ?i?e, aw?n iwadii valine biotinylated ni a lo fun aw?n adanwo imunocoprecipitate ni idapo p?lu spectrometry pup?, ati ibojuwo ai?edeede ti aw?n ?l?j? abuda valine ni a ?e nipas? isedale kemikali.

Aw?n onk?we rii pe ni afikun si aw?n synthetases valyl tRNA ti a m? (VARS), deacetylase HDAC6 ?e afihan agbara isunm? D-valine ti o lagbara ni akawe si VARS. Aw?n onk?we naa tun j?risi pe HDAC6 le sop? taara valine p?lu is?ra ti Kd ≈ 2μM nipas? aw?n adanwo is?p? isotope, aw?n idanwo isothermal titration calorimetry (ITC) ati aw?n adanwo fiseete gbona. Itupal? aw?n abuda igbekale ti amino acids ti a m? nipas? aw?n ?l?j? ti o ni oye j? iranl?w? lati ni oye siwaju si ?r? molikula ti iyipada ti opo amino acid ti o fa nipas? aw?n s??li. Nipa gbeyewo aw?n adanwo abuda ti aw?n analogues valine, aw?n onk?we rii pe HDAC6 m? ebute carboxyl ati ?gbe ?gb? ti valine ati pe o le farada iyipada ebute amino. Ni afikun, ni HDAC6 aw?n s??li knockout, ilana ti ipa ?na ami ami mTOR nipas? iham? valine ko yat? si pataki si ti ?gb? i?akoso, ni iyanju pe abuda yii yat? si ?na ami ami ami amino acid ibile.

Lati le ?awari agbegbe pataki ati i?? ti HDAC6 sensing valine. Aw?n onk?we tun pinnu pe HDAC6 sop? valine nipas? agbegbe SE14 r? nipas? idanwo is?d?kan ti ara HDAC6. Iyalenu, aw?n onk?we rii nipas? afiwe homology pe agbegbe SE14 wa nikan ni HDAC6 ni aw?n alak?b?r?. Ko dabi primate (eniyan ati obo) HDAC6, Asin HDAC6 ko sop? m? valine. Wiwa yii ?e afihan aw?n iyat? laarin aw?n ori?iri?i ori?iri?i ni ifakal? valine, ni iyanju pe itankal? eya ?e ipa pataki ninu ifakal? amino acid.

Da lori ipari pe HDAC6 taara taara valine nipas? agbegbe SE14 r?, aw?n onk?we ?e akiyesi pe aw?n iyipada ninu agbara abuda ti HDAC6 ati valine le ni ipa ?na ati i?? r? nigbati opo valine ninu aw?n s??li yipada. Nipas? aw?n idanwo ti o p?ju ati ni idapo p?lu aw?n iwe-iwe lori ipa pataki ti agbegbe SE14 ni idaduro cytoplasmic ti HDAC6, aw?n onk?we ri pe aipe valine intracellular le fa HDAC6 translocation si arin. Ekun ti n?i?e l?w? enzymu (DAC1 ati DAC2) sop? si agbegbe ti n?i?e l?w? (a?? CD) ti DNA hydroxymethylase TET2, igbega deacetylation ti TET2, ati l?hinna mu i?? ?i?e enzymu r? ?i??. Lilo aw?n ilana methylomics g?g?bi WGBS, ACE-Seq ati MAB-Seq, a tun fi idi r? mul? pe ebi valine intracellular le ?e igbelaruge demethylation DNA ti n?i?e l?w? nipas? ipo ifihan HDAC6-TET2. Ni i?aaju, ?gb? Andre Nussenzweig rii pe thymine DNA glycosylase (TDG) -ti o gb?k?le demethylation DNA ti n?i?e l?w? yorisi ibaj? DNA nikan-okun lori imudara neuronal. Nipa apap? TET2 ChIP-Seq p?lu im?-?r? ipas?-giga END-Seq ati ddC S1 END-Seq, a pinnu pe aipe valine ?e igbega ibaj? DNA. Ibaj? DNA ti o fa nipas? aipe valine tun dale lori ibaj? okun ?y?kan ti o fa nipas? il?kuro TDG ti oxymethylcytosine (5fC/5caC).

Pap?, aw?n onk?we ?e awari aw?n sens? valine aramada ati fun igba ak?k? ?e alaye ilana molikula nipas? eyiti valine ?e opin ifakal? ti ibaj? DNA nipas? ipo ami ami HDAC6-TET2-TDG, fifi iw?n tuntun si oye i?? ti wahala amino acid ni ipinnu ayanm? s??li.

Iham? ij??mu tabi ibi-af?de ti i?el?p? amino acid ati oye ti di ilana imudara fun it?siwaju igbesi aye ati it?ju ?p?l?p? aw?n arun, p?lu akàn. Fun pe aipe valine le fa ibaj? DNA j?, aw?n onk?we ?e iwadii siwaju boya iham? valine ?e ipa kan ninu it?ju akàn. Ninu awo?e tumo xenograft alakan aw?-aw?, ounj? ti o ni iham? valine ti o y? (0.41% valine, w / w) ?e idiw? idagbasoke tumo ni pataki p?lu aw?n ipa ?gb? di?. Ninu aw?n mejeeji idena ati aw?n ?gb? it?ju, aw?n onk?we tun ?e afihan pe ounj? ti o ni iham? valine ?e idiw? tumorigenesis ati lil?siwaju nipa lilo awo?e PDX akàn colorectal kan. Ninu aw?n ay?wo tumo, aw?n ipele valine ti o dinku ni a ni ibamu p?lu daadaa p?lu alekun HDAC6 aw?n iyipada iparun, aw?n ipele 5hmC, ati ibaj? DNA. Niw?n bi jij? ibaj? DNA j? it?ju ailera akàn, o ?ee ?e ni ile-iwosan lati dènà atun?e DNA nipa lilo aw?n inhibitors PARP. Aw?n onk?we rii pe apap? ti ounj? iham? valine ati inhibitor PARP talazoparib ?e alekun ipa antitumor ni pataki, pese ?ri ti o lagbara fun it?ju ailera lati ?e it?ju akàn nipas? jij? ibaj? DNA.

Ni ipari, iwadi naa rii pe HDAC6 ni aw?n primates j? amuaradagba im?-ara aramada valine ti o ni ominira ti aw?n sens? ibile, ti n ?afihan aw?n iyat? ninu im?-jinl? valine laarin aw?n ori?iri?i ori?iri?i, ti n t?ka ipa pataki ti itankal? ti ibi ni oye amino acid.

Ni afikun, iwadi yii ?e alaye ilana tuntun ti ilana ibaraenisepo ti aap?n ij??mu ti ij??mu, ilana epigenetic ati ibaj? DNA, gbooro pataki ti aap?n ij??mu ti ij??mu ninu isedale aap?n, ati rii pe apap? ti ounj? iham? valine ati aw?n inhibitors PARP le ?ee lo bi ilana tuntun fun it?ju akàn.